摘要：藥物性肝損害是化療藥物常見的不良反應(yīng)之一，不僅使肝功能損傷進一步加重，還會影響抗腫瘤效果，是臨床值得重視的問題。本文就不同化療藥物性肝損害的特征及治療進行綜述。

關(guān)鍵詞：藥物性肝損害；化療藥物

藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）是指在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物作用于機體導(dǎo)致的肝臟損傷[1]。化療藥物主要在肝臟中代謝，而藥物本身及其代謝產(chǎn)物容易引起肝細胞的損傷，干擾肝細胞的代謝，進而發(fā)生細胞壞死、脂肪變性、血管損傷等而發(fā)病。臨床上輕者僅表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的輕度升高，重者則出現(xiàn)食欲不振、乏力、惡心，甚至出現(xiàn)黃疸、轉(zhuǎn)氨酶明顯升高等。

1常見致DILI的化療藥物及特征

阿霉素主要在肝臟內(nèi)代謝，經(jīng)膽汁排泄，膽汁瘀積可延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的排泄，加重毒性，大量應(yīng)用時容易引發(fā)藥物性肝損害，并且與任何可能導(dǎo)致肝損害的藥物聯(lián)用時均可加重其肝毒性[2]。紫杉醇主要在肝臟中代謝，隨膽汁進入腸道，經(jīng)糞便排出體外，肝功能損害28%[3]，實驗表明紫杉醇的肝損害主要以肝細胞的脂肪變性為主，少數(shù)出現(xiàn)肝細胞點狀壞死。

鉑類制劑主要有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑和奈達鉑等，在標準劑量下一般不會發(fā)生肝損害，房樹華[4]統(tǒng)計了224例使用鉑類患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率達18.06%，且奈達鉑肝損害的發(fā)生率明顯低于其他三種鉑類（P<0.05）。

伊立替康（CPT-11）和其代謝產(chǎn)物SN38是TOP-I抑制劑，通過阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成發(fā)揮抗腫瘤作用，SN38主要在肝內(nèi)滅活。TOP-I抑制劑另一種化療藥拓撲替康代謝產(chǎn)物約90%經(jīng)尿液中排出，小部分經(jīng)膽汁排泄，偶而出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高。

2化療藥物性DILI的治療

DILI的治療要遵循充分了解患者的用藥史及肝臟的基礎(chǔ)疾病，合并肝炎者要聯(lián)合抗病毒治療，密切檢測肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能損傷，要積極予以保肝治療。

解毒類藥物通過提供巰基或葡萄糖醛酸來增強肝臟的解毒功能，對抗氧化劑對肝細胞的破壞。代表藥物是硫普羅寧和還原性谷胱甘肽（GSH），硫普羅寧通過降低肝細胞、線粒體及ATP酶的活性，改善肝細胞結(jié)構(gòu)和功能，從而促進肝細胞的修復(fù)和再生[5]。李鋒[6]觀察60例運用CMF方案全身化療的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)硫普羅寧治療組肝損害的發(fā)生率僅7%，遠低于空白組的30%（P<0.05）。GSH具有抗氧化、促進肝臟酶的活性，保護細胞膜的功能[7]。此外，有學(xué)者研究表明對于乙肝病毒感染患者化療同時GSH聯(lián)合拉米夫定療效明顯優(yōu)于單純拉米夫定抗病毒治療[8]。

甘草類制劑具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，甘草酸可以抑制肝細胞的炎癥反應(yīng)，增強肝臟的解毒能力[9]。主要包括甘草酸二胺、異甘草酸鎂注射液、復(fù)發(fā)甘草酸苷等。甘草酸二胺能夠抗炎、抗過敏及抗氧化，異甘草酸鎂為第四代的甘草酸制劑，具有較強的保護肝細胞的作用，宋瑋觀察118例比較乳腺癌運用多西他賽+阿霉素方案化療患者，發(fā)現(xiàn)化療同時予以異甘草酸鎂保肝治療肝損害的發(fā)生率為2.5%，明顯優(yōu)于空白對照組28.94%[10]。

此外，促進肝細胞再生藥物如多烯磷脂酰膽堿對肝細胞的再生和重構(gòu)具有非常重要的作用，并且可以穩(wěn)定膽汁。促進能量代謝藥物主要參與三羧酸循環(huán)和鳥氨酸循環(huán)，具有促進細胞除極化和細胞代謝的作用。

3結(jié)論

化療藥物性DILI限制了其臨床應(yīng)用，影響了化療方案的療效。不同的化療藥的肝損害的特征也不同，DILI的發(fā)病機制是藥物本身及其代謝產(chǎn)物在肝臟中代謝引起肝細胞的損傷，干擾肝細胞的代謝，進而發(fā)生細胞壞死、脂肪變性、肝細胞纖維化、膽汁淤積、血管損傷等病理變化。臨床治療主要以解毒類、甘草類制劑為主，促進肝細胞再生藥物和促進能量代謝藥物也有應(yīng)用，有些藥物的毒副反應(yīng)不容忽視。但缺乏多中心隨機大樣本臨床研究，還需進一步探究。

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