摘要：隨著新技術(shù)和新工藝的發(fā)展，胰島素非注射給藥系統(tǒng)的研究發(fā)展迅速，從而將給長(zhǎng)期蒙受注射痛苦的糖尿病患者帶來(lái)福音。本文重點(diǎn)綜述了胰島素口服、鼻腔、肺部和口腔等非注射給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：胰島素；發(fā)展；非注射給藥途徑；糖尿病治療

作為第一個(gè)真正有效的抗糖尿病藥物，胰島素已經(jīng)走過(guò)了80多年的歷程。胰島素（INS）是目前治療胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）的主要藥物，屬多肽類藥物，分子量大，半衰期短，脂溶性差，不易透過(guò)生物膜，長(zhǎng)期以來(lái)一直以注射給藥為主，不僅用藥不便而且會(huì)出現(xiàn)注射部位炎癥，硬結(jié)等副作用及耐藥性。靜脈和皮下注射是胰島素最早、最經(jīng)典的用藥途徑。目前Ⅰ型糖尿病和晚期的Ⅱ型糖尿病患者就是靠皮下注射胰島素來(lái)維持生命。而對(duì)于糖尿病患者發(fā)生急性并發(fā)癥（如酮癥酸中毒）或需要輸注葡萄糖時(shí)就必需在補(bǔ)液中加入胰島素，這樣既可以補(bǔ)充液體提供能量，又不致使血糖上升。

由于皮下注射有痛苦，靜脈注射又不適合患者血我使用，為此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直致力于INS非注射給藥劑型的開(kāi)發(fā)與研制，如口服、鼻腔、肺部、口腔制劑等，并已在這些方面作出了一些成績(jī)?，F(xiàn)就近年來(lái)的有關(guān)研究動(dòng)態(tài)做一簡(jiǎn)要綜述。

1口服給藥

游離的INS口服無(wú)效是由于①INS易被胃腸道中的酶水解失活，②INS 分子量大超過(guò)6000，很難透過(guò)胃腸道上皮細(xì)胞，③肝臟首過(guò)效應(yīng)。因此需要對(duì)INS加以保護(hù)及促進(jìn)吸收才能使口服成為可能。目前常用的技術(shù)手段和劑型如下。

1.1制成微囊、毫微囊或納米顆粒 Damage等報(bào)道分別給予大鼠口服12.5和50 In/Kg INS微囊，可分別降低血糖水平至50%～60%，達(dá)6 d和20 d。對(duì)糖尿病模型大鼠及糖尿病狗依次不同劑量一次口服氰基丙烯酸酯包裹的INS微囊，可維持1～3 w的降糖效果，INS可在小腸各部位吸收，其吸收大小順序?yàn)椋夯啬c>空腸>12指腸>結(jié)腸。楊彩哲等[1]也報(bào)道給糖尿病大鼠一次口服120 In/Kg的氰基丙烯酸酯毫微囊乳液，給藥后第1d血糖下降，第2 d降至正常，維持正常血糖3 d，降糖幅度達(dá)90%。

張強(qiáng)等[2]用氰基丙烯酸酯包裹INS，制成INS毫微球，比較了INS溶液皮下給藥和INS毫微球口服的降糖效果，結(jié)果表明INS毫微球口服后降血糖速度低于皮下給藥，但作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，血糖水平相對(duì)較為穩(wěn)定，相對(duì)生物利用度為7.58%。之后[3]又改進(jìn)了配方，比較兩種INS毫微球的降糖作用，其生物利用度分別為27.8%和28.56%。毫微球增加INS吸收的機(jī)制已明確的有兩點(diǎn)：一是<500 nm的Np可以在腸道的派爾淋巴集結(jié)（peyer'spatches）中累積，并以完整的結(jié)構(gòu)通過(guò)淋巴結(jié)集中的M細(xì)胞，將藥物釋放到循環(huán)中去，其次是由于INS分子結(jié)合于毫微球，INS受到NP的保護(hù)，與蛋白水解酶的接觸機(jī)會(huì)大大下降，從而增加了吸收的機(jī)會(huì)。

段明顯等[4]證明大部分INS分子（80%）是通過(guò)共價(jià)結(jié)合方式與形成的NP緊密相連，處于包裹顆粒的表面，對(duì)蛋白水解酶的降解有一定抵抗作用，且證明了包裹顆粒被消化道直接吸收的可能性。

1.2制成脂質(zhì)體 修志龍等[5]將INS包封脂質(zhì)體內(nèi)，體外實(shí)驗(yàn)INS與脂質(zhì)體結(jié)合或混合后均能抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和a-糜蛋白酶，小鼠口服用卵磷脂或磷脂酰肌醇包制的直徑為20～100 nm的INS脂質(zhì)體后呈現(xiàn)的生物有效性約為皮下注射的50%。實(shí)驗(yàn)表明卵磷脂-膽固醇（7∶2）配比包封INS降糖效果較好。

1.3制成乳劑、微乳 Cortes公司開(kāi)發(fā)了INS微乳制劑，其水相中停駛INS及蛋白酶抑制劑，油相中停駛膽固醇，磷脂和游離脂肪酸，口服后藥物可被腸上皮細(xì)胞吸收，按1 Iu/Kg劑量給3例患者服用，血糖均明顯下降[6]。吳瓊珠等[7]將INS制成復(fù)乳，給小鼠灌胃進(jìn)行降糖實(shí)驗(yàn)研究，在3組糖尿病小鼠中，第1、2組分別給予701 Iu/Kg的復(fù)乳和INS水溶液，第3組皮下注射2.51 Iu/Kg的INS生理鹽水溶液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第1、2組在給藥后40 min內(nèi)血糖差異顯著，且復(fù)乳組與注射組療效相當(dāng)?？灼G[8]將50UINS與200 mg甘氨膽酸（SGC）、300 mg脂肪酸制成去溶劑化乳劑，給家兔口服結(jié)果顯示SGC與硬脂酸對(duì)INS的吸收有明顯的協(xié)同作用，且棕櫚酸的協(xié)同作用大于硬脂酸和脂肪酸。

1.4結(jié)腸定向給藥 Saffran等選用能被結(jié)腸微生物降解的偶氮化合物對(duì)胰島素微丸進(jìn)行包衣，并加入水楊酸類做吸收促進(jìn)劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微丸口服后可有效避免胃及小腸的酶破壞，順利進(jìn)入結(jié)腸上部，衣層降解藥物釋放吸收，并產(chǎn)生明顯的降糖作用[15]。

1.5增加口服INS制劑吸收的措施 可通過(guò)包腸溶衣（Eudragit L-100），加蛋白酶抑制劑（如膽酸鈉）和黏膜促吸收劑（10%的水楊酸鹽），提高生物利用度。

2鼻腔給藥

鼻黏膜內(nèi)血管豐富，黏膜上蛋白酶含量也比胃腸道中的少，減少了INS被酶破壞失活，提高了藥物的生物利用度。許多藥動(dòng)力學(xué)研究表明鼻黏膜吸收INS的機(jī)制與體內(nèi)內(nèi)源性的INS釋放極為相似，為鼻腔INS給藥提供了理論依據(jù)。

鼻腔給藥需要加入吸收促進(jìn)劑，如膽酸鹽、月桂醇酯等才能增加吸收效果。這些吸收促進(jìn)劑可暫時(shí)改變鼻腔黏膜的通透性，從而提高藥物吸收率。William等以?；嵌置顾徕c為吸收促進(jìn)劑，制成的INS滴鼻液、液體噴霧劑及粉末氣霧劑相對(duì)同劑量靜脈給藥的生物利用度分別為5.7%、37.4%、37.8%。認(rèn)為粉末氣霧劑是最佳劑型，其達(dá)峰時(shí)間為5～15 min，維持療效90 min，且粉末的固體狀態(tài)有利于INS的化學(xué)穩(wěn)定性。

陳春霞等[9]以1%甘珀酸鈉為吸收促進(jìn)劑，制成INS氣霧劑給糖尿病大鼠鼻腔給藥，60 min血糖下降約50%，并維持療效達(dá)3 h。劉素筠[10]以氮酮為透皮促進(jìn)劑，大鼠鼻黏膜給予停駛1%氮酮的INS溶液均有顯著降糖作用，說(shuō)明氮酮可促進(jìn)INS透過(guò)鼻黏膜屏障，且降糖作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

Schipper等發(fā)現(xiàn)DM-β-CD對(duì)INS溶液在兔和大鼠鼻腔給藥的促進(jìn)性有顯著不同，大鼠給藥出現(xiàn)了顯著的INS吸收，并伴發(fā)有強(qiáng)烈的低血糖反映，而在兔身上則表現(xiàn)不明顯，說(shuō)明β-CD衍生物對(duì)不同物種表現(xiàn)出不同效應(yīng)。另一方面當(dāng)鼻腔給予含DM-β-CD的粉末劑時(shí)，兔的血糖濃度最大降低50%，粉末給藥絕對(duì)生物利用度是13.4%，而溶液劑為1.1%。

Pollion等發(fā)現(xiàn)皂樹(shù)皂甙及其衍生物也有促進(jìn)INS大鼠鼻腔吸收的作用，而且這種作用是劑量依賴性的。Takenaga等發(fā)現(xiàn)當(dāng)INS與苯乙烯磺酸鈉陰離子型樹(shù)是或苯乙烯-二乙烯苯聚合物非離子樹(shù)脂混合后兔鼻腔給藥，呈現(xiàn)出吸收增強(qiáng)的作用，而聚丙烯非離子樹(shù)脂和考來(lái)烯胺陽(yáng)離子樹(shù)脂不具有促吸收作用。

Ando等發(fā)現(xiàn)豆甾醇混合物（SS）和類固醇糖苷混合物（SG）分別對(duì)INS的兔鼻腔吸收也有促進(jìn)作用。體外研究表明SS和SG對(duì)兔鼻腔黏膜的脂質(zhì)有一定作用。Callens等考察了鼓式干燥蠟質(zhì)玉米淀粉（DDWM），麥芽糖糊精和Carbopol 974p不同配比對(duì)INS兔鼻腔黏膜吸收的影響。結(jié)果表明，在制得的INS粉末中DDWM（5%）和Carbopol 974p（10%）促吸收效果最好，而且隨Carbopol 974p的含量下降，促吸收效果也下降。目前，美國(guó)已有INS鼻用制劑上市，商品名為Nazlin和Zorolin Nasal。

3肺部給藥

肺泡的總面積大，肺泡壁很薄，通透性良好，蛋白酶活性低于胃腸道，不存在首過(guò)效應(yīng)，所以經(jīng)肺吸收可能成為大分子藥物吸收入全身循環(huán)的一條途徑。但同時(shí)肺部給藥也存在一些問(wèn)題，比如需要特殊的給藥裝置，給藥劑量和實(shí)際吸入劑量不準(zhǔn)確，長(zhǎng)期使用對(duì)肺部的安全性問(wèn)題一直未受重視等。目前已報(bào)道的多種肺內(nèi)給藥系統(tǒng)，如脂質(zhì)體，微球等，因脂質(zhì)體主要由磷脂組成，而磷脂是肺泡表面活性劑的重要組成部分，所以脂質(zhì)體特別適合于肺內(nèi)控釋給藥。

沈贊聰?shù)萚11]研究了以氰基丙烯酸樹(shù)脂為載體的INS微球（INS-NP）經(jīng)大鼠肺部給藥后的降血糖作用。其肺給藥的相對(duì)生物利用達(dá)到59.2%，與INS溶液相比，INS-NP經(jīng)大鼠肺部給藥后能明顯延長(zhǎng)其血糖下降時(shí)間，作用時(shí)間達(dá)12h以上，有顯著的緩釋作用。

4口腔給藥

在San Francisco舉行的2000年Drug Delivery System會(huì)議上，加拿大Generex公司報(bào)道的胰島素口腔噴霧劑引起了廣泛的關(guān)注。該制劑經(jīng)口腔噴霧后，通過(guò)口腔頰側(cè)的粘膜吸收，10min內(nèi)胰島素開(kāi)始起效。目前該制劑正在美國(guó)和加拿大進(jìn)行臨床試驗(yàn)，下一步的臨床試驗(yàn)擬于今年底在英國(guó)和意大利進(jìn)行。該制劑雖尚未得到FDA的批準(zhǔn)，但據(jù)稱已經(jīng)收到FDA較有利的答復(fù)。Generex公司申報(bào)的商品名在美國(guó)將為Oralgen，在加拿大則為Oralin.

5經(jīng)眼給藥

滴眼劑是一種簡(jiǎn)便易行的劑型，INS主要通過(guò)眼結(jié)膜和鼻淚管黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)而達(dá)到降糖效果。一般眼內(nèi)容量少，INS作用時(shí)間短，生物利用度低，因此人們致力于研究能INS作用時(shí)間的滴眼劑，并選擇刺激性小滴眼劑。Yung等選用生物相容性好，理化性質(zhì)穩(wěn)定且可生物降解的明膠海綿作骨架制成INS眼內(nèi)給藥裝置，該裝置含5 mg INS和20 ug的Brij-78作吸收促進(jìn)劑，經(jīng)兔眼給藥后，2 h血糖下降約50%～62%，且維持時(shí)間達(dá)4～6 h，是普通滴眼劑的10倍。

6結(jié)論

近年來(lái)，對(duì)INS的非注射途徑給藥研究雖取得一些進(jìn)展，但面臨的困難仍然很多，黏膜吸收促進(jìn)劑的選擇及如何降低刺激性仍是個(gè)問(wèn)題。而且目前為止，報(bào)道的生物利用度最高為59.2%，相對(duì)來(lái)說(shuō)較低，因此在這方面尚無(wú)突破性的進(jìn)展，還需進(jìn)一步深入研究開(kāi)發(fā)，尋找合適的給藥途徑及劑型。

參考文獻(xiàn)：

[1]吳瓊珠.平其能胰島素非注射給藥途徑的研究進(jìn)展[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2000，16（1）：28-30

[2]吳瓊珠，平其能，劉國(guó)華，等.小鼠口服胰島素復(fù)乳后降血糖效果的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990，21（10）：445.

[3]段明星，樂(lè)志操，馬紅，鄭昌學(xué).氰基丙烯酸酯包裹胰島素納米顆粒的結(jié)構(gòu)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志.1999（01）

[4]陳春霞，秦建華，余偉均.鼻用胰島素氣霧劑的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1997，（06）.

[5]嚴(yán)漢英，龔為棣，王柯.胰島素滴眼液實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，（10）.

[6]楊彩哲，張忠兵，胡家露，等.胰島素毫微囊口服制劑的制備及其對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病的治療作用[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1994，（01）.

[7]吳瓊珠，平其能，劉國(guó)華.小鼠口服胰島素復(fù)乳后降血糖效果的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990，（10）.

[8]李靜.胰島素口服制劑的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，（07）.

[9]王靜，尹世玉，龔曉玲.胰島素非注射給藥途徑研究進(jìn)展[J].護(hù)理研究，2007，（11）.

[10]高宇航.小議胰島素非注射給藥的主要途徑與方法[J].黑龍江科技信息，2007，（08）.

[11]蔡樂(lè)，朱珠.非注射途徑胰島素制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，（02）.

編輯/肖慧