摘要：目的：總結(jié)拉帕替尼（Lapatinib）治療HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床療效及不良反應(yīng)。方法：選取2007年12月-2011年12月于我科使用拉帕替尼治療的23例患者臨床資料，觀察疾病進(jìn)展時(shí)間、有效率、臨床獲益率及不良反應(yīng)。結(jié)果：總體有效率65.2%，臨床獲益率86.9%，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間11.9個(gè)月。不良反應(yīng)為腹瀉、手足綜合征及口腔黏膜炎，未出現(xiàn)3-4級(jí)的毒性反應(yīng)。結(jié)論：拉帕替尼是HER-2陽性晚期的乳腺癌的一種有效且具有良好耐受性的分子靶向藥物。

關(guān)鍵詞：拉帕替尼；HER-2陽性；乳腺癌；分子靶向治療

For lapa’s treatment of its ehrs-2 positive the clinical effect of the treatment of advanced breast cancer

Dai GaofeiJia YanLi Bihua

Abstract：Objective： for conclusion lapa， positive （Lapatinib） in the treatment of its ehrs-2 advanced breast cancer clinical efficacy and adverse reactions.Methods： selection in December 2007-December 2011 in our department use lapa for treatment of clinical data of 23 patients， observation time， efficient， clinical benefit rate of disease progression and adverse reactions. Results： overall effective rate was 65.2%， the clinical benefit rate is 86.9%， the median time to disease progression of 11.9 months. Adverse reactions to syndrome and oral cavity mucous membrane inflammation， diarrhea， hands and feet not present 3-4 toxic effects. Conclusion： for lapa is its ehrs-2 late positive breast cancer of a kind of effective and has good tolerance of the molecular targeted drugs.

Key words：Mr Rappaport for； Its ehrs-2 positive； Breast cancer； Molecular targeted therapy

【Key words】

【中圖分類號(hào)】R473.73【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1002-3763（2014）03-0075-02

拉帕替尼（Lapatinib）拉帕替尼是一種表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及HER-2的雙靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。2007年，被美國FDA批準(zhǔn)用于HER-2陽性既往接受過曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本研究觀察了2007年12月-2011年12月于我科使用拉帕替尼治療的23例患者，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1資料和方法

1.1資料：23例患者均女性，中位年齡42（30-55）歲，我院確診HER-2陽性的IV期乳腺癌患者，既往接受過化療（包括蒽環(huán)類、紫杉類等藥物），化療前血常規(guī)、肝腎功正常，無化療禁忌。其中一線治療11例，二線及以上治療12例。

1.2治療方法：1）拉帕替尼單藥組：拉帕替尼口服，1 500mg/d頓服，d1-28，每4周重復(fù)，直至不良反應(yīng)不能耐受或疾病進(jìn)展；2）拉帕替尼聯(lián)合化療組：拉帕替尼口服，1 500mg/d頓服，d1-28，每4周重復(fù)；紫杉醇80mg/m2，靜滴，d1、8、15，或卡培他濱1g/m2，2/d，d1-14，每3周重復(fù)，如有效，4-6周期后改為拉帕替尼單藥維持，劑量不變，直到不良反應(yīng)不能耐受或疾病進(jìn)展。治療前對(duì)所有患者者進(jìn)行腫瘤評(píng)估，治療期間每6周進(jìn)行1次腫瘤評(píng)估，直至證明病情進(jìn)展或者直到不良反應(yīng)不能耐受停止治療。

1.3療效評(píng)價(jià)：按照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Eva-luation Criteria in Solid Tumor RECIST）v1.0。觀察中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、總體反應(yīng)率（ORR）以及臨床獲益率（完全緩解+部分緩解+持續(xù)超過6個(gè)月的疾病穩(wěn)定）；不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）v3.0。

2結(jié)果

2.1有效率：23例全部獲得隨訪，隨訪時(shí)間4-30月?？傮w有效率（ORR）65.2%，其中完全緩解（CR）2例、部分緩解（PR）13例、疾病穩(wěn)定（SD）3例。拉帕替尼單藥有效率為60%，拉帕替尼聯(lián)合化療的有效率為69.2%。

2.2臨床獲益率：完全緩解+部分緩解+持續(xù)超過個(gè)月的疾病穩(wěn)定為86.9%（20/23）。其中拉帕替尼單藥的臨床獲益率為80%，拉帕替尼聯(lián)合化療的臨床獲益率為92.3%。

2.3中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）：23例的中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為11.9個(gè)月，其拉帕替尼單藥的TTP為8個(gè)月，拉帕替尼聯(lián)合化療的TTP為14個(gè)月。

2.4不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)為腹瀉、手足綜合征及口腔黏膜炎，均為1-2級(jí)，未發(fā)生3-4級(jí)的不良反應(yīng)。見表2。

3討論

HER-2是人類表皮生長因子受體家族中的一員，約有25%-30%的乳腺癌HER-2過表達(dá)[1]，具有惡性程度高、病情進(jìn)展快、生存率低等特點(diǎn)，是乳腺癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HER-2陽性的晚期乳腺癌單純化療的有效率為36.2%，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為5.5個(gè)月[3]。目前治療HER-2過表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)方案為化療聯(lián)合曲妥珠單抗，已在臨床中廣泛使用。拉帕替尼是近5年出現(xiàn)的一種可逆的小分子酪氨酸激酶抑制劑（雙激酶抑制劑），能有效抑制HER-1和HER-2酪氨酸激酶活性，抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR和HER-2的ATP位點(diǎn)[4]，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過EGFR和HER-2的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號(hào)，從而抑制腫瘤的生長。有研究表明，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱能有效提高對(duì)曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的TTP[5-6]，并且對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶治療有效[7-8]，拉帕替尼聯(lián)合來曲唑可提顯著提高絕經(jīng)后激素受體陽性HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期[9]。2007年美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)拉帕替尼上市，用于治療曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性的晚期乳腺癌，其主要的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹等[10]。由于該藥在國內(nèi)尚未上市，暫無國人對(duì)于該藥的療效的數(shù)據(jù)。

本回顧性研究可以看出，拉帕替尼無論是單藥還是聯(lián)合化療在治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中獲得了比較好的療效，總體有效率為65.2%。臨床獲益率為92.3%，TTP為14個(gè)月。在一線治療中，總體有效率為80%，臨床獲益率為90%；二線及以上治療中也獲得了46.1%的總體有效率和為76.9%的臨床獲益率。拉帕替尼的主要不良反應(yīng)有1-2級(jí)的腹瀉、手足綜合征及口腔黏膜炎，其發(fā)生率分別為65.2%、39.1%和8.7%，經(jīng)對(duì)癥治療后均能好轉(zhuǎn)。所有患者耐受性良好，無因毒副作用不能耐受而停止治療。綜上所述，拉帕替尼是一種安全有效的新藥，單藥或與其他化療藥聯(lián)用均能獲得比較好的療效，耐受性良好。

參考文獻(xiàn)

[1]Baselga J. Treatment of HER2-overexpressing breast Cancer[J]. Ann Oncol， 2010， 21（Suppl 7）： vii36-vii40

[2]Alvarez RH. Present and future evolution of advanced breast cancer therapy[J]. Breast Cancer Res， 2010，12（Suppl 2）：S1

[3]Slamon DJ， Leyland-Jones B， Shak S， et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast Cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med， 2001， 344（11）： 783-792

[4]Wood ER， Truesdale AT， Mcdonald OB， et al. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 （Lapatinib）： relationships among protein conformation， inhibitor off-rate， andTab. 1 Therapeutic effe

[5]Cameron D， Casey M， Press M， et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast Cancer that has progressed on trastuzumab： updated efficacy and biomarker analyses[J]. Breast Cancer Res Treat， 2008， 112（3）： 533-543

[6]Crivellari D， Spazzapan S， Lombardi D， et al. Lapatinib-based therapy in heavily pretreated HER2-positive metastatic breast Cancer： a single institution experience[J]. Tumori， 2012， 98（1）： 33-38

[7]Lin NU， Eierman W， Greil R， et al. Randomized phase II study of lapatinib plus capecitabine or lapatinib plus topotecan for patients with HER2-positive breast Cancer brain metastases[J]. J Neurooncol， 2011， 105（3）： 613-620

[8]Lin NU， Diéras V， Paul D， et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast Cancer[J]. Clin Cancer Res， 2009， 15（4）： 1452-1459

[9]Schwartzberg LS， Schwarzberg LS， Franco SX， et al. Lapatinib plus letrozole as first-line therapy for HER-2+ hormone receptor-positive metastatic breast Cancer[J]. Oncologist， 2010， 15（2）： 122-129

[10]Toi M， Iwata H， Fujiwara Y， et al. Lapatinib monotherapy in patients with relapsed， advanced， or metastatic breast cancer： efficacy， safety， and biomarker results from Japanese patients phase II studies[J]. Br J Cancer， 2009， 101（10）：1676-1682