何佳艷

當年，如果創(chuàng)新失敗，團隊所有成員的家財將收為銀行所有。如今，康辰藥業(yè)已是中國制藥企業(yè)中罕有的擁有四個一類新藥的企業(yè)，康辰創(chuàng)始人王錫娟十分感概——

1998年初，王錫娟和她的團隊在中國華南地區(qū)的尖吻蝮蛇蛇毒中，發(fā)現(xiàn)了一種新的止血活性成分，由此開啟了國家一類新藥“蘇靈”的漫長創(chuàng)制歷程。

一類新藥，亦即國內(nèi)外均沒有上市的藥品。作為康辰醫(yī)藥董事長的王錫娟，看到了中國豐富的尖吻蝮蛇資源開發(fā)的價值和中國自主知識產(chǎn)權(quán)在蛇毒止血藥市場的空白，她一心想挖掘這個價值、填補這個空白。

新藥創(chuàng)制的過程漫長、艱辛，期間，既要承受國際尖端技術(shù)探索的壓力，更要承受常人無法想象的經(jīng)濟風險。當康辰的新藥創(chuàng)制進行到一半的時候，王錫娟和她的核心團隊成員需要向銀行簽署無限連帶責任貸款書來維持新藥研發(fā)。這就意味著如果創(chuàng)新失敗，康辰的新藥創(chuàng)制者們將面臨他們的全部財產(chǎn)（包括住房）歸為銀行所有?！耙回毴缦础睂λ麄儊碚f將不是天方夜譚。

所幸的是天道酬勤——康辰的新藥創(chuàng)制成功了。

新藥開發(fā)深似海

“別的企業(yè)一般都是從仿制藥開始做。這樣周期短，風險小，資金壓力小。我們當時雖然具有對新藥創(chuàng)制的執(zhí)著，但還是缺乏對一類新藥研發(fā)周期長、風險大、投入高的客觀預估。一個創(chuàng)新藥通常需要10億美元左右的投入和10年以上的周期，而且從一個新藥活性成分的發(fā)現(xiàn)到最終成為上市的新藥幾率僅為萬分之一?！蓖蹂a娟坦言，當年選擇做創(chuàng)新藥的方向無疑是正確的，但對過程的艱辛、困難在估計上嚴重不足，夾雜了不少理想主義的色彩。

在康辰的幾個創(chuàng)始人中，王錫娟是唯一的醫(yī)療行業(yè)出身，其他幾個創(chuàng)始人則完全沒有醫(yī)藥行業(yè)背景。憑著一腔激情，康辰創(chuàng)辦之初一口氣啟動了五個項目，其中包括兩個國家一類新藥，一個是用于外科止血的 “蘇靈”，另一個是抗癌藥物“迪奧”，另外三個則是收購過來的中藥經(jīng)驗方的產(chǎn)業(yè)化項目。王錫娟說：“這在當年，即使成熟的規(guī)模型醫(yī)藥企業(yè)也會望而卻步?！?/p>

研發(fā)之初，康辰1.1億元注冊資本和藥品批發(fā)業(yè)務帶來的利潤，以及自有辦公大樓——昊海大廈每年1000多萬元的租金收益，是保障公司運行和研發(fā)的主要資金來源。

2001年，“蘇靈”完成了全部臨床前研究，首先利用中國的尖吻蝮蛇蛇毒實現(xiàn)了原料藥的國產(chǎn)化，進而采取具有國際水準的先進分離純化技術(shù)，獲得了理想的制劑，成為全球第一個單組份、全球第一個完成全部氨基酸全序測定、全球第一個完成三維空間結(jié)構(gòu)測定的蛇毒血凝酶制劑，也是迄今為止，全球唯一一個完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床研究的血凝酶產(chǎn)品。

“蘇靈”作為蛇毒血凝酶藥物，在臨床上具有十分重要的作用。然而，長期以來，我國的蛇毒血凝酶止血藥市場主要由進口產(chǎn)品占據(jù)。雖然在2002年以后國內(nèi)也有血凝酶產(chǎn)品相繼上市，但均為進口產(chǎn)品的仿制品，是多組分制劑。這些仿制藥在蛇毒原料的獲取上不僅缺乏知識產(chǎn)權(quán)的保護，而且在供應上飽受國外蛇毒原料市場的控制和困擾。雖然我國是一個蛇種豐富的國家，但蛇毒資源的利用和開發(fā)與發(fā)達國家相比差距很大，國內(nèi)當時沒有從蛇毒中開發(fā)出單一組分、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。王錫娟介紹，與進口藥的多組分不同，“蘇靈”的單一組分純度達到99%。單組分的優(yōu)勢在于，一方面消除了生物制劑中雜質(zhì)引起的潛在安全隱患，另一方面也能降低患者的費用。“蘇靈”不僅可以替代進口產(chǎn)品，而且還可供應國際市場，不僅適用于大醫(yī)院，而且非常適用于基層醫(yī)院，特別是適用戰(zhàn)時或賑災中的人員外傷出血和手術(shù)出血。在血源緊張的中國，“蘇靈”具有較高的藥物經(jīng)濟學價值和社會價值。

康辰研發(fā)的另一個國家一類抗腫瘤新藥“迪奧”，是我國首個根據(jù)腫瘤細胞生長所必須的胸苷酸合成酶活性中心的三維結(jié)構(gòu)特征，采用計算機模擬藥物分子技術(shù)合成的胸苷酸合成酶抑制劑。據(jù)王錫娟介紹，迪奧主要適應癥為頭頸部鱗癌，是通過干擾DNA合成、阻止細胞分裂增殖而發(fā)揮抗腫瘤作用。與其他胸苷酸合成酶抑制劑比較，迪奧毒副作用輕且恢復快，病人耐受性好?！暗蠆W”歷經(jīng)15年的研發(fā)歷程，目前已經(jīng)完成全部藥學研究、藥理毒理學研究和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。

2002年，“蘇靈”、“迪奧”相繼獲準進入臨床研究階段。此時的王錫娟和她的團隊還未來得及分享初步成功的欣喜，就開始嘗到了新藥創(chuàng)制在資金上的壓力。

舍得之間顯雄心

直到“蘇靈”、“迪奧”進入臨床階段，王錫娟才深刻體會到，新藥研發(fā)是一項極為技術(shù)密集型和資金密集型的創(chuàng)新活動?！盁o數(shù)次我們不僅面臨技術(shù)的難關(guān)，而且面臨巨大的資金缺口。”王錫娟說。

一類新藥的研發(fā)是一項涉及到藥化、藥學、藥理學、生物學、醫(yī)學和醫(yī)學統(tǒng)計等多學科的復雜系統(tǒng)工程，在完成臨床前研究后，需要進行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的臨床研究。所有這些研究，需要研發(fā)單位投入大量的財力、人力和研究時間。

康辰原本還算充裕的現(xiàn)金流，在“蘇靈”、“迪奧”相繼進入臨床研究階段后變得越來越緊張：人員經(jīng)費、試驗經(jīng)費、檢測經(jīng)費、蛇毒原料的購買、實驗用藥的制備等等，這些臨床研究正常的支出，對當時的康辰而言，仿佛是一張張“吃錢”的大口。要保證臨床研究的如期進行，就要及時的將資金填入這一張張的大口之中。否則，康辰新藥創(chuàng)制就會前功盡棄。

王錫娟講，在那些年，自己基本上一半的精力抓研發(fā)，一半的精力在四處找錢。當時的康辰甚至出現(xiàn)過明天就要發(fā)工資了，今天賬上還沒著落的境況。有的月份，公司員工的工資發(fā)放滯后將近一個月，令王錫娟感動的是，員工沒有怨言。拆東墻補西墻，借新債還舊債，這在當時的康辰可謂家常便飯。日前，在康辰醫(yī)藥位于上地三街的嘉華大廈7層辦公室，王錫娟向記者講起資金極度短缺，不得不背水一戰(zhàn)的那段日子，依然百感交集。

盡管搬進嘉華辦公已將近10年，王錫娟仍然將這里稱作“新辦公室”。康辰醫(yī)藥的老辦公室，是位于上地五街的昊海大廈，占地面積8800平方米，原本是康辰的資產(chǎn)，在2005年“蘇靈”Ⅲ期臨床研究、“迪奧”Ⅱ期臨床研究的時候，公司為了研發(fā)的資金鏈不致斷裂，忍痛給賣掉了。

王錫娟透露，當時有人出高價購買“蘇靈”、“迪奧”，但兩個國家一類新藥好比王錫娟和幾個股東的“孩子”。兩個“孩子”承載著康辰新藥創(chuàng)制的未來和希望，承載著康辰新藥創(chuàng)制的信念和勇氣。王錫娟和股東們幾經(jīng)掂量還是沒舍得賣“孩子”，最終選擇了賣掉昊海大廈?！爱敃r一平方米才賣5千元，現(xiàn)在都漲到4萬元了。”

再后來，賣掉昊海大廈的資金也將用完之際，為了繼續(xù)確保新藥創(chuàng)制的成功，就有了開頭所講的康辰核心團隊向銀行簽署無限連帶責任貸款書的悲情橋段。“我?guī)ь^簽署了無限連帶責任貸款書后，其他幾位股東相信我，艱難地征得家人的同意后，也都毅然決然地跟著我向銀行簽署了無限連帶責任的軍令狀?！?王錫娟說。

正是在康辰創(chuàng)始團隊超乎尋常的信心和堅持之下，“蘇靈”成為迄今為止，全球唯一一個完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床研究的血凝酶產(chǎn)品。蘇靈的Ⅳ期臨床研究囊括外科、麻醉、婦產(chǎn)等14大科室、40多種手術(shù)、近3000例患者。王錫娟介紹，目前，“蘇靈”已有上千萬患者使用，其品質(zhì)、療效、安全性得到了醫(yī)生和患者的好評?！疤K靈”先后榮獲了國家863計劃、國家火炬計劃、國家“十一五”重大新藥創(chuàng)制等十余項頂級榮譽。

介紹中，王錫娟還特別提到，“蘇靈”、“迪奧”臨床研究階段，北京市政府部門和科技部也給予了及時的政府項目資金支持。用王錫娟的話說，是“趕上了國家和北京市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的機遇期”。“蘇靈”、“迪奧”均受到國家科技部、北京市科委等政府部門的支持。兩個新藥的產(chǎn)業(yè)化也受到北京市發(fā)改委、經(jīng)信委等政府部門的專項支持。吃水不忘挖井人，王錫娟談話中對政府部門所給予的支持由衷地表露了感恩的情懷。

步入高速成長期

目前，康辰已經(jīng)進入高速成長期，成為中國制藥企業(yè)中罕有的擁有四個一類新藥（包括2個在研產(chǎn)品）的企業(yè)。其中，蘇靈于2009年8月成功上市銷售；迪奧進入申報生產(chǎn)批件階段；2個抗腫瘤藥物將進入臨床研究。目前，康辰擁有48項國際和國內(nèi)發(fā)明專利、3個藥物研究所，2個通過GMP認證的生產(chǎn)企業(yè)，1個生物制品為主的專業(yè)化營銷公司。

據(jù)王錫娟介紹，國內(nèi)醫(yī)藥市場一般采用代理制或底價模式進行藥品的銷售，這兩種模式適合進口藥和仿制藥，并不適合自主研發(fā)的一類新藥。為了讓“蘇靈”快速進入市場，康辰獨創(chuàng)了聯(lián)盟營銷模式，在每個省結(jié)盟一家核心聯(lián)盟商，由核心聯(lián)盟商去開拓銷售渠道，康辰提供技術(shù)支持，所有加盟“蘇靈”銷售渠道的人員，都必須到康辰總部的“蘇靈軍校”接受兩周培訓。王錫娟介紹，“蘇靈”2009年上市第一年的四個月時間，銷售量達到30萬支，第二年突破130萬支，近幾年銷量保持30%到50%的增幅。

雖然采訪中王錫娟笑言：“真沒想到做一類藥這么難，若再讓我重新選擇一回的話沒準我會猶豫。”但她也表示，“現(xiàn)在看到有好的項目，還是忍不住要做。”康辰藥物研究所每年新藥研發(fā)投入占公司銷售收入10%以上，公司目前的項目中，獲得臨床批件的有2項，待批臨床批件的有2項，臨床前研究的有7項。

對于康辰來說，一個新的時代正拉開帷幕。