吳鐵軍 滕佳

【摘要】簡要介紹風險評估定義和風險評估工具，解析風險評估管理工具在日常制藥企業(yè)中的應用并舉例說明。

【關鍵詞】制藥企業(yè)；風險管理

風險管理起源于美國，是美國進行企業(yè)管理的科學方法，20世紀風險管理逐步發(fā)展成為一門學科。質(zhì)量風險管理作為風險管理在發(fā)展過程中的衍生分支，其關注點是對產(chǎn)品或工藝質(zhì)量風險的有效控制，2005年人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布了《Q9 質(zhì)量風險管理》，指南系統(tǒng)地闡述了質(zhì)量風險管理的原則、范圍、應用步驟以及潛在應用領域等，其目的是提供一套系統(tǒng)的風險管理方法。ICH Q9提供了風險管理原則和工具，并被我國明確納入2011年3月1日生效的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中。

一、風險管理簡介

1 風險管理基本原則：根據(jù)ICH Q9的要求，藥品質(zhì)量風險管理應當遵循以下兩個基本原則：

1.1 對質(zhì)量的風險評估應以科學知識為依據(jù)，并最終與保護患者相聯(lián)系；

1.2 質(zhì)量風險管理程序投入的水平、形式和文件應與風險水平相當。

2 質(zhì)量風險管理的基本程序：質(zhì)量風險管理是對藥品整個生命周期的全過程進行質(zhì)量風險的風險評估、控制、溝通和回顧。有效質(zhì)量風險管理的4個階段為：質(zhì)量風險評價（包括質(zhì)量風險的識別、分析和評估）、風險控制（包括質(zhì)量風險的減低和接受）、質(zhì)量風險溝通和質(zhì)量風險回顧。

2.1 風險評價

風險評價是對危害的識別、對危害相關的風險的分析和評價，是質(zhì)量風險管理的第一步，作為風險評估中明確定義風險的輔助，以下三個問題通常會用到：

a） 什么可能出錯或發(fā)生故障？

b） 出錯或發(fā)生故障的可能性（概率）有多大？

c） 因出錯或發(fā)生故障而產(chǎn)生的后果的嚴重性？

風險評價有以下三個步驟：

d） 質(zhì)量風險識別：解決“什么可能出錯，其可能的后果是什么？”。

e） 質(zhì)量風險分析：對危害發(fā)生的可能性和嚴重性的定型和定量的過程。

f） 風險評估：將已識別和分析的風險與給定的風險標準進行比較。

2.1 風險控制

風險控制包括對風險降低和/或接受的決策。一般會關注以下幾個問題：

a） 質(zhì)量風險是否超出了預定的可接受水平？

b） 如何降低或消除質(zhì)量風險？

c） 利益、質(zhì)量風險和資源之間的平衡點是什么？

d） 對已知風險的控制是否會引入新的質(zhì)量風險？

質(zhì)量風險控制主要包括質(zhì)量風險降低和質(zhì)量風險接受兩部分：

a） 質(zhì)量風險降低：當質(zhì)量風險超過預定的可接受水平時，質(zhì)量風險降低的重點則是降低或避免風險的過程。質(zhì)量風險降低包括為降低損害的嚴重性和發(fā)生可能性所采取的措施。

b） 質(zhì)量風險接受：是指做出接受質(zhì)量風險的決定。

2.1 風險溝通

質(zhì)量風險溝通是指風險決策人和其他人員分享交流的過程。風險管理過程任何階段可進行溝通，溝通的信息可設計質(zhì)量風險的存在、屬性、形式、可能性、嚴重性、可接受性、控制、處理、可探測性或風險的其他方面。

2.2 風險回顧

風險管理是質(zhì)量管理的持續(xù)性過程，應當定期進行回顧，以確認相關風險評價和控制步驟是否有效，總結(jié)新的只是和經(jīng)驗。風險回顧應以風險等級為基礎。

二、質(zhì)量風險管理的方法學及其應用

ICH Q9中不完全列舉了一些風險管理工具：基本風險管理建議辦法（流程圖、檢查表等）、故障模式的效應分析（FMEA）、故障樹分析法等。

危害分析和關鍵控制點為：危害的可操作性分析、預先危害分析、風險排序和過濾、支持性統(tǒng)計工具。

藥品生產(chǎn)的各領域根據(jù)特點采用這些風險評估工具，且不同工具的結(jié)合使用可以更加靈活的增強風險分析和管控的有效性，而無論使用何種方法，都依賴于分析人對所分析主題和對象的詳盡了解和有效溝通，各工具以科學理論分析、經(jīng)驗數(shù)據(jù)積累等為基礎引導思路的有效進行，從而形成完善的風險管理系統(tǒng)。

案例實證分析

以注射用無菌產(chǎn)品在潔凈環(huán)境下生產(chǎn)過程為例，運用魚骨圖和故障模式的效應分析方法進行風險評估。

3.1 風險評估

a） 以無菌藥品生產(chǎn)過程為主線，作出如下分解：

人：人員技能、人員健康

機：設計、確認、使用、維護

料：供應、放行、使用

法：工藝流程、執(zhí)行切合度

環(huán)：環(huán)境控制、環(huán)境監(jiān)測

以上5個提示因素為提綱（也是魚骨圖），逐級進行分解：例如人員技能還可細化為培訓、人員執(zhí)行力；人員健康還可細化為體檢、病情上報制度等，每一項目可按照討論主題復雜性依次拓展，從而完善風險分析的要素。

b） 根據(jù)魚骨圖，進行風險詳細識別、分析和評價

風險系數(shù)定義

嚴重性（S）：分數(shù)1、3、6、10，分別代表低、中、高和極高

可能性（P）：分數(shù)1、2、4、8，分別代表低、中、高和極高

檢測度 （D）：分數(shù)1、2、4、6，分別代表高、中、低和極低

ORF： 總風險= S* P* D

總風險評估系數(shù)：

ORF<36，風險水平低，風險可接受

6≤ORF <80，風險水平中，風險可接受，考慮改進措施

ORF≥80，風險水平高，風險不可接受，或需要整改

3.2 風險控制

根據(jù)風險評價結(jié)果，對于風險不可接受或有待改善的項目，采取措施減少風險可能性，增加可檢測性，從而降低風險，使其處于可接受水平。采取的措施可能引起變更控制程序，同時重新評估變更引起的風險，避免變更引發(fā)其他不可接受的風險。

對于風險嚴重性極高，例如可能引起病人死亡、廠房爆炸等極其嚴重后果的，應采取一切手段，避免發(fā)生。

3.3 風險溝通

風險評估應根據(jù)評估對象組建風險評估團隊，團隊內(nèi)以及團隊和風險相關人應進行風險溝通；

風險識別和評價以充分有效的風險溝通為基礎，風險識別的項目和風險評分是風險評估的重要因素；

風險評估可借鑒風險評估團隊的理論和經(jīng)驗，基于日常分析、偏差、變更、自查等總結(jié)；

風險溝通貫穿于整個風險評估過程，及時真實的了解實際運行狀況。

3.4 風險回顧

風險評估應持續(xù)進行，當風險降低措施實施后和/或評估因素發(fā)生變化后，質(zhì)量風險管理團隊將會對系統(tǒng)進行重新的風險評估。此外，還應定期或計劃性的進行風險回顧，以修正未識別或控制不當?shù)娘L險，使質(zhì)量管理體系處于持續(xù)不斷優(yōu)化狀態(tài)。