夏九成 龍廷 秦達念

摘要 介紹了腫瘤壞死因子TNFα的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)及其作用的信號通路，并從神經(jīng)元的發(fā)育、生存、離子平衡和神經(jīng)遞質(zhì)釋放等方面綜述了近年來TNFα對下丘腦的影響研究進展。

關(guān)鍵詞 腫瘤壞死因子-a；下丘腦

中圖分類號 S853.54 文獻標識碼

A 文章編號 0517-6611（2014）27-09398-02

The Effect of Tumor Necrosis FactorAlpha on Hypothalamic Neuron

XIA Jiucheng1，2， LONG Ting¹， QIN Danian1*

（1.Medical College of Shantou University， Shantou， Guangdong 515041； 2.College of Biology and Chemical Engineering， Panzhihua， Sichuan 617000）

Abstract The finding， structure and signaling path of tumor necrosis factoralpha was briefly introduced. Furthermore， the research advances of effects of tumor necrosis factoralpha on hypothalamus in recent years were reviewed from aspects of neuronal development， viability， ionic homeostasis and neurotransmitter releasing.

Key words TNFα； Hypothalamus

神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)在體內(nèi)均是相對獨立且十分復(fù)雜的系統(tǒng)，而如何科學(xué)解釋三者之間的有效聯(lián)系是一道有趣而又困難的題目。神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的聯(lián)系早在20世紀60年代Schally.AV和Guillemin.R等經(jīng)過艱苦卓越的努力從下丘腦中分離出第1個下丘腦促垂體激素TRH而得以確認，他們也因此獲得1977年的諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎，這并標志了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的誕生，而下丘腦作為整個神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的核心地位也得以確認^[1]。一旦下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌功能發(fā)生紊亂，可能誘發(fā)機體能量代謝失衡、肥胖、自主神經(jīng)功能混亂、高血糖、高血壓、胰島素抵抗和性功能勃起障礙等多種代謝綜合征^[2-3]。隨著多種神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)和淋巴細胞因子以及相關(guān)的受體在免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中共表達的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系也逐漸得到人們的認可。1982年Blalock.JE等正式提出神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)的概念，使神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)間的聯(lián)系得以確定下來，并形成一個極具發(fā)展?jié)摿脱芯績r值的交叉領(lǐng)域^[2-6]。其中，腫瘤壞死因子TNFα能夠顯著地促進腫瘤細胞凋亡，一直被認為是一個重要的細胞免疫因子^[7]。目前已有多項研究表明TNFα參與到下丘腦功能病變之中^[8-9]。基于此，筆者簡要回顧了腫瘤壞死因子TNFα的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)及其作用的信號通路，并從神經(jīng)元的發(fā)育、生存、離子平衡和神經(jīng)遞質(zhì)釋放等方面綜述了近年來TNFα對下丘腦的影響研究進展。

1 TNFα簡介

TNFα即腫瘤壞死因子-α，最早是在1975年由Carswell.EA等從感染病菌的小鼠血清中分離到的一種蛋白，因其能夠誘導(dǎo)體外的細胞株凋亡和消減在體移植腫瘤而得名^[10]。人類TNFα基因位于第6號染色體斷臂6p23-6q12區(qū)，與HLA（白細胞抗原）和TNFβ基因緊密連鎖，長2.76 kb，由4個外顯子與間隔的3個內(nèi)含子組成^[11]。TNFα蛋白先合成前體，去掉76個氨基酸殘基組成引導(dǎo)序列后，形成由157個氨基酸殘基組成的成熟分子，分子量17.35 kD。天然型TNFα分子為三聚體，其立體結(jié)構(gòu)與生物學(xué)活性緊密相關(guān)^[12]。TNFα主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，另外淋巴細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、神經(jīng)細胞和脂肪細胞等多種細胞也可以產(chǎn)生。TNFα一直被認為是主要的促炎性因子能夠顯著地促進腫瘤細胞的凋亡。此外，TNFα還具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。TNFα的生理功能有顯著的雙向性，即跟組織的再生和損傷均有密切聯(lián)系[7，13]。TNFα主要通過3種不同的信號通路作用于細胞，以實現(xiàn)其功能的多樣性：①胞外的TNFα與TNFR受體致死域結(jié)合后招募Fas蛋白進入胞內(nèi)，隨后激活caspase3等下游分子并啟動細胞凋亡；②TNFα使NF-KB的抑制蛋白IKB磷酸化、泛素化而發(fā)生降解，并從NFKB脫離而激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB使其轉(zhuǎn)移到核內(nèi)與特定的DNA序列結(jié)合而啟動或抑制基因的轉(zhuǎn)錄；③TNFα通過JNK磷酸化激活A(yù)P1、SP1、cJun和cmyc等轉(zhuǎn)錄因子從而影響細胞生存或死亡。大量研究表明TNFα這種功能的多樣性跟作用的細胞組織類型、TNF受體的差異、作用持續(xù)的時間均有關(guān)^[7]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，TNFα可以抑制細胞線粒體的氧化呼吸鏈，從而使線粒體產(chǎn)生大量的活性氧族化合物（ROS）。ROS又可以作為細胞的第二信使，反過來調(diào)節(jié)TNFα信號通路^[14]。

2 TNFα對下丘腦神經(jīng)元的影響

2.1 TNFα對下丘腦神經(jīng)元成熟發(fā)育的影響 Aloe.L等報道TNFα可以降低NGF（神經(jīng)生長因子）在下丘腦、海馬區(qū)的合成量，從而間接影響神經(jīng)元的發(fā)育^[15]。此外，Neumann.H等發(fā)現(xiàn)TNFα還可以直接抑制原代培養(yǎng)神經(jīng)細胞的突觸延伸和分支^[16]。

2.2 TNFα對下丘腦神經(jīng)元生存能力的影響 Saha.RN等發(fā)現(xiàn)適量的TNFα可激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB而上調(diào)星型膠質(zhì)細胞中BDNF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）的表達水平，所產(chǎn)生的BDNF可以通過旁分泌影響下丘腦神經(jīng)元的生存能力^[17]。Zhao.X等則發(fā)現(xiàn)TNFa可以通過激活caspase-3而誘導(dǎo)原代培養(yǎng)神經(jīng)元發(fā)生凋亡^[18]。

2.3 TNFα對下丘腦神經(jīng)元離子平衡的影響 TNFα能利用離子信號相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)神經(jīng)信號，通過調(diào)節(jié)質(zhì)膜上各種離子通道蛋白的表達水平，細胞因子TNFα可以從多個方面影響胞內(nèi)離子平衡。Jin.X 等研究發(fā)現(xiàn)TNFα能通過激活配體門控離子通道TRPV（瞬態(tài)感受器電位陽離子通道）以增加細胞膜上的鈉離子內(nèi)流，從而使細胞去極化而增加神經(jīng)元的興奮性^[19]。TNFα還可以通過調(diào)節(jié)離子通道蛋白的表達水平來改變神經(jīng)元對各種神經(jīng)遞質(zhì)的應(yīng)答能力。Beattie.EC和Stellwagen.D等發(fā)現(xiàn)TNFα可以增加質(zhì)膜上AMPA離子通道的表達水平，從而引起鈣離子的內(nèi)流和增加興奮性突觸后電流（mEPSGs）。與此同時，TNFα可以刺激細胞胞吞GABA受體（γ-氨基丁酸），以降低抑制性突觸后電流（mIPSCs）^[20]?？傊琓NFα可以通過調(diào)節(jié)多種離子通道的活性以改變細胞的離子流和細胞的興奮性，從而影響胞內(nèi)其他基因的轉(zhuǎn)錄和突觸的分化，并最終改變神經(jīng)元的功能^[21]。

2.4 TNFa對下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響 TNFa可以影響神經(jīng)元細胞的興奮性和基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元遞質(zhì)的釋放。Kang.YM等發(fā)現(xiàn)TNFa可以增加大鼠下丘腦中樞神經(jīng)元對血管緊張素2（ANG-2）的敏感性而提高外周血管的血壓^[22]。Zhang.ZH等通過大鼠頸內(nèi)動脈注射TNFa可以增加下丘腦室旁核去甲腎上腺素（NE）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRF）及其受體（CRFR-1）的表達量，從而介導(dǎo)交感神經(jīng)和心血管的興奮性^[23]。Brebner.K等通過高效液相色譜分析發(fā)現(xiàn)腹腔注射一定量的TNFa或聯(lián)合注射IL-1（6）可抑制小鼠下丘腦室旁核5-羥色胺（5-HT）的合成量并可以降低小鼠的食欲^[24]。Yoo.MJ等研究發(fā)現(xiàn)TNFa還可抑制下丘腦促黃體生成素（LH）的產(chǎn)生^[25]。Yamaguchi.M等研究發(fā)現(xiàn)TNFa可以刺激垂體原代培養(yǎng)細胞生成泌乳刺激素（PRL），但對下丘腦原代培養(yǎng)細胞的多巴胺（DA）釋放則沒有影響^[26]。Amaral.ME等在大鼠側(cè)腦室注射一定量的TNFa可以誘導(dǎo)下丘腦POMC（阿片-促黑素細胞皮質(zhì)素原）、NPY（神經(jīng)肽Y）、MCH（黑素聚集激素）和CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）的表達，并使大鼠在12 h內(nèi)的進食下降^[27]。

3 小結(jié)

目前，TNFa的產(chǎn)生和其作用的信號通路已研究得比較清楚。但由于TNFa生物效應(yīng)的多樣性和雙向性跟作用的細胞組織類型、TNF受體的差異、作用持續(xù)的時間均有關(guān)。因此，有必要對TNFa在下丘腦的作用效應(yīng)和機制進行詳細的研究和分析，而目前對于這方面的研究還是比較缺乏和單一，需要更進一步系統(tǒng)研究和分析。

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