張夢(mèng)珂 張國文

摘要隨著表觀遺傳學(xué)的興起，獲得性遺傳研究開始復(fù)興，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量獲得性遺傳現(xiàn)象，但獲得性遺傳作為一種進(jìn)化機(jī)制仍沒有得到廣泛認(rèn)同，其原因在于獲得性（表型）遺傳如何固化為基因型的研究沒有取得進(jìn)展。通過綜合分析表觀遺傳學(xué)所揭示的獲得性遺傳事實(shí)，提出一種獲得性遺傳的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，給出獲得性（表型）轉(zhuǎn)化為基因型的可能路徑。

關(guān)鍵詞獲得性遺傳；表觀遺傳學(xué)；基因調(diào)控；遺傳機(jī)制

中圖分類號(hào)S181.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0517-6611（2014）14-04187-02

The Epigenetics Mechanisms of Inheritance of Acquired Characteristics

ZHANG Mengke et al（Chutian College of Huazhong Agricultural University， Wuhan， Hubei 430205）

AbstractWith the rise of epigenetics， acquired genetic research began to revive， it has been found a lot of acquired genetic events， but the inheritance of acquired characteristics as an evolutionary mechanism is still not widely accepted， because the study， which acquired genetic is recorded as the genetic information， did not progress. Here， a new mechanism of inheritance of acquired characteristics was proposed， and a roadmap for genotype phenotype transformation was put forward.

Key wordsInheritance of acquired characteristics； Epigenetics； Gene regulation； Genetic mechanism

由法國進(jìn)化論學(xué)者拉馬克（Lamarek J B）于19世紀(jì)歸納提出的獲得性遺傳理論[1]一直沒有得到普遍認(rèn)同，主要原因在于獲得性遺傳無法逾越魏斯曼（Weismann A）的種質(zhì)連續(xù)說和克拉克（Crick F H C）提出的中心法則。近年來，隨著表觀遺傳學(xué)的興起，雖然發(fā)現(xiàn)了大量獲得性遺傳的事實(shí)[2-3]，但如何將獲得性（表型）固化為穩(wěn)定的基因型，也沒有取得任何突破。通過綜合分析表觀遺傳學(xué)的最新研究成果，筆者提出一種基于表觀遺傳學(xué)的獲得性遺傳機(jī)制，明確了表型轉(zhuǎn)化為基因型的路徑。這也與種質(zhì)連續(xù)說和中心法則相恰合。

1獲得性遺傳的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

1.1獲得性狀，并形成信息生物受環(huán)境的影響會(huì)發(fā)生一些性狀改變或獲得新性狀[2-3]。這些獲得性只是表型發(fā)生變化，而非基因型變化。但是，這些性狀（表型）可以通過一定方式如DNA甲基化、組蛋白修飾等形式記錄下來，并在以后的生命活動(dòng)中影響基因的表達(dá)[3-4]。Colney[5]在研究一種名為柳穿魚的野生植物時(shí)，發(fā)現(xiàn)其正常植株呈兩側(cè)對(duì)稱狀的花突變?yōu)槌瘦椛鋵?duì)稱狀的突變體，是由1個(gè)叫Lcyc的基因被甲基化修飾所導(dǎo)致的；同時(shí)，大量研究表明，人類的許多疾病與某些特定的組蛋白修飾也有對(duì)應(yīng)關(guān)系[6]。雖然目前還不能完全理解這些修飾是如何導(dǎo)致生物性狀改變的，但這至少說明生物的獲得性能夠以DNA甲基化或組蛋白修飾等形式記錄下來。當(dāng)然，表觀遺傳修飾過程是相當(dāng)復(fù)雜的。許多修飾存在著依賴關(guān)系和協(xié)同作用，例如組蛋白修飾既可指導(dǎo)DNA甲基化[7]，反之，DNA甲基化又可影響組蛋白修飾[8]。此外，染色質(zhì)重塑、小RNA調(diào)節(jié)等均可導(dǎo)致性狀變化[9]。所以，一種獲得性（表型）的記錄可能是多種表觀修飾共同作用的結(jié)果。

1.2獲得性狀的遺傳人們?cè)趯?duì)線蟲、植物、小鼠、豬和人類等的研究中發(fā)現(xiàn)，表觀修飾所致后天獲得性均可遺傳給后代[10-12]。蔣嵐等[13]的研究為表觀修飾的遺傳提供直接證據(jù)。他們?cè)诎唏R魚受精卵的發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)，除了DNA可以從親代傳遞到子代外，精子的DNA甲基化圖譜也可以遺傳給子代，并且用于指導(dǎo)胚胎早期發(fā)育。

1.3表型轉(zhuǎn)化為基因型如果經(jīng)過若干次的表觀遺傳，證明一種表型適應(yīng)環(huán)境，有利于生物生存，那么該表型就有可能被固化為基因型。由于有性生殖種質(zhì)與體質(zhì)細(xì)胞的隔絕，要使一種獲得性（表型）固化為基因型，只能在配子形成合子至新的性細(xì)胞形成之間的胚胎發(fā)育早期完成。在哺乳動(dòng)物發(fā)育中，基因組DNA甲基化會(huì)進(jìn)行2次重編程，一次在配子形成階段，另一次在胚胎發(fā)育早期[14]。發(fā)生在胚胎發(fā)育早期的去甲基化和重新設(shè)置甲基化的重編程，為表型轉(zhuǎn)化為基因型提供了機(jī)會(huì)和空間；實(shí)際上，按照達(dá)爾文主義的觀點(diǎn)，導(dǎo)致生物進(jìn)化的隨機(jī)突變都應(yīng)集中發(fā)生在精卵細(xì)胞結(jié)合至生殖細(xì)胞形成之前的胚胎發(fā)育早期。因?yàn)橹挥写藭r(shí)的體細(xì)胞與生殖細(xì)胞才是一致的或密切聯(lián)系的，其他階段的基因突變不能保證體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的一致性。當(dāng)然，表型轉(zhuǎn)化為基因型應(yīng)該有一個(gè)規(guī)則。我們認(rèn)為，每個(gè)個(gè)體都記錄了大量表型（表觀修飾的）獲得性，所有獲得性的遺傳（表達(dá)）都會(huì)記錄在案，遺傳1次記錄1次，遺傳2次記錄2次……在形成合子、胚胎發(fā)育早期，雙親的獲得性通過競(jìng)爭(zhēng)，哪種獲得性在過去的遺傳（表達(dá)）次數(shù)最多，并且超過某一設(shè)定值（比如等位基因表達(dá)的次數(shù)），它就被固化為基因型。

1.4性狀的重組表達(dá)被保留下來的包括已固化為基因型的獲得性，也不一定能夠表達(dá)（尤其是真核生物）。生物的整個(gè)基因組所記錄的性狀遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于能夠表達(dá)的性狀，所以真核生物在減數(shù)分裂時(shí)，通過各種形式的基因重組，以增加各種基因的表達(dá)機(jī)會(huì)和生物的多樣性。同時(shí)，在具體的表達(dá)中，要根據(jù)歷史上表達(dá)次數(shù)和當(dāng)時(shí)的環(huán)境因素來確定由何種基因或非基因表型來表達(dá)，以利于生物性狀的穩(wěn)定和對(duì)環(huán)境的適應(yīng)。總體上，以適應(yīng)環(huán)境的性狀優(yōu)先表達(dá)；當(dāng)多種性狀都適應(yīng)環(huán)境時(shí)，則以那些歷史上遺傳（表達(dá)）次數(shù)最多的等位基因（性狀）來表達(dá)。這個(gè)過程可通過甲基化修飾等方式使基因沉默或激活來實(shí)現(xiàn)的[15]。

1.5性狀的強(qiáng)化獲得性（包括基因型和表型）每遺傳并表達(dá)1次，就被強(qiáng)化記錄1次，在下一次的競(jìng)爭(zhēng)中就多一份表達(dá)的勝數(shù)。因此，一種被不斷強(qiáng)化的性狀是很難被取代或消失的，而新的獲得性由于表達(dá)的次數(shù)少則易被取代而消失。這一點(diǎn)與“用進(jìn)廢退”相類似[1]。我國植物遺傳學(xué)家裴新澍在其專著《生物進(jìn)化控制論》中記述，加拿大的馬?。∕artin C P）等一批學(xué)者在研究誘導(dǎo)變異遺傳時(shí)發(fā)現(xiàn)，“遺傳程度決定于作用的程度和代數(shù)”。越古老的性狀，越能持久，越不易改變和消失；而對(duì)于新形成的性狀，如果不鞏固加深其持久程度，就很容易退化和消失。生物性狀的退化時(shí)間與獲得該性狀的時(shí)間呈正相關(guān)[16]。這些事實(shí)證明，遺傳并表達(dá)的代數(shù)（次數(shù)）越多，獲得性就越牢固。

當(dāng)然，上述5個(gè)步驟機(jī)制只是為了述說的方便而人為規(guī)定的。在生物體內(nèi)，上述步驟可能是混雜交叉的，有些步驟在單細(xì)胞生物和無性生殖生物中可能不存在。所以，當(dāng)運(yùn)用到具體的生物時(shí)要有所取舍。

2獲得性遺傳的表觀遺傳學(xué)機(jī)制的特征

2.1經(jīng)濟(jì)性一是獲得性被固化為基因型的時(shí)機(jī)最佳。只有在合子形成（復(fù)制）子代基因、胚胎發(fā)育早期時(shí)，獲得性被記錄為基因型才是最經(jīng)濟(jì)的。它只要一次或幾次修改和復(fù)制，就足可以讓整個(gè)生物的遺傳信息發(fā)生變化。由于生物的每個(gè)細(xì)胞都有一套完整的遺傳信息，在其他任何時(shí)候，要改變生物的遺傳信息（基因型），并使每個(gè)細(xì)胞都保持一致，其工程之龐雜是不可想象的。二是方式最簡(jiǎn)潔。將獲得性（表型）轉(zhuǎn)化為基因型，并不是直接以蛋白質(zhì)為模板進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄或逆翻譯，而是仍然以DNA為模板，通過甲基化和RNA調(diào)控等手段，用諸如剪切、鑲嵌和覆蓋等簡(jiǎn)單的修飾、調(diào)控方式，使得復(fù)制形成的子代DNA系列發(fā)生變化。

2.2合作和競(jìng)爭(zhēng)性生物個(gè)體并不擅自將自己的獲得性直接轉(zhuǎn)化為基因型，儲(chǔ)存到配子（種質(zhì)細(xì)胞）里，并遺傳給下一代，而是先將獲得性轉(zhuǎn)換為非基因信息存儲(chǔ)起來；在產(chǎn)生子代時(shí)，通過雙親的競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)獲得性進(jìn)行類似選舉的“票決”，即哪種獲得性表達(dá)次數(shù)最多，就將它記錄為基因型；同時(shí)，在滿足適應(yīng)環(huán)境的條件下，由何種性狀表達(dá)，也要進(jìn)行“票決”。

2.3穩(wěn)定性獲得性轉(zhuǎn)化為基因型是一個(gè)累積和“票決”過程。這就保證通過不斷表達(dá)和長(zhǎng)期形成的適應(yīng)性性狀不會(huì)輕易地被改變，確保了生物的相對(duì)穩(wěn)定。

3證據(jù)

3.1表觀遺傳學(xué)的支持及證據(jù)表觀遺傳一方面使得生物有能力獲得新性狀和保證獲得性的遺傳[10-13]，另一方面有能力將表觀修飾轉(zhuǎn)化成基因型。例如，胞嘧啶 C 的甲基化會(huì)使得核酸經(jīng)脫氨基作用轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏?T，永久性地改變基因密碼[17-18]。這為上述機(jī)制的運(yùn)行提供了堅(jiān)實(shí)的支撐。同時(shí)，顧天鵬等[19]在對(duì)卵細(xì)胞重編程機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，卵細(xì)胞來源的母源因子Tet3加氧酶負(fù)責(zé)父本基因組DNA胞嘧啶甲基的氧化修飾，啟動(dòng)DNA的去甲基化；而蔣嵐等[13]研究表明，父本的甲基化圖譜可以主導(dǎo)母源的DNA。這說明雙親在清除或保留甲基化（或獲得性）過程中都有參與或進(jìn)行信息交流。如果DNA甲基化的清除或保留有信息溝通，那么有理由相信基因密碼的改寫也存在一種“協(xié)商”機(jī)制。

3.2與魏斯曼種質(zhì)理論和中心法則的契合一直以來，獲得性遺傳的最大攔路虎是魏斯曼種質(zhì)理論和克拉克的中心法則。我們提出的機(jī)制較好地契合了種質(zhì)理論和中心法則。依據(jù)該文的機(jī)制，獲得性并不直接記錄到種質(zhì)細(xì)胞的DNA中，甚至也不記錄到體質(zhì)細(xì)胞的DNA中，而是作為一種非基因信息（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）起作用。同時(shí)，在該文的機(jī)制中，復(fù)制仍然以DNA為模板，通過表觀修飾來調(diào)控DNA復(fù)制，使得蛋白質(zhì)信息流向DNA。

3.3獲得性遺傳與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系 自然界既然存在表觀遺傳，就一定有它存在的理由。一方面，生物為了適應(yīng)千變?nèi)f化的環(huán)境，需要一種快速的適應(yīng)性應(yīng)變機(jī)制。穩(wěn)定性極強(qiáng)的基因型遺傳是難以勝任的，而表觀遺傳則可以通過各種修飾來滅活或激活某些基因功能，快速地適應(yīng)變化的環(huán)境[20-21]。另一方面，生物不可能也沒有必要把每種在短時(shí)間內(nèi)適應(yīng)環(huán)境的性狀都固化為基因型。通過表觀遺傳這一形式，可以對(duì)適應(yīng)性性狀進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的“考察”和篩選，以確保那些真正的能夠更好地適應(yīng)各種環(huán)境的性狀固化為基因型。因此，表觀遺傳不僅是對(duì)基因型遺傳的補(bǔ)充，而且是基因型遺傳的重要來源和基礎(chǔ)?；蛐瓦z傳則是表觀遺傳的積累和固化。生物的進(jìn)化就是通過表觀遺傳的篩選機(jī)制，將適應(yīng)性不斷轉(zhuǎn)化和沉積為基因型遺傳的過程[18]。

4結(jié)語

該研究提出的獲得性遺傳的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，雖然有理論基礎(chǔ)，但是還缺乏堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，尤其是未找到適應(yīng)性表型轉(zhuǎn)化為基因型的遺傳實(shí)例，所以只是一種假說。隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入，獲得性遺傳的面紗將被逐漸揭開，屆時(shí)人們對(duì)生物的遺傳及其進(jìn)化將會(huì)有一個(gè)全新的認(rèn)識(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] 厄恩斯特·邁爾.生物學(xué)思想的發(fā)展：多樣性、進(jìn)化和遺傳[M].劉珺珺，等，譯.長(zhǎng)沙：湖南教育出版社，1990：370-378，814-815.

[2] BIRD A.Perceptions of epigenetics[J].Nature，2007，447（7143）：396-398.

[3] GOVORKO D，BEKDASH R A，ZHANG C，et al.Male germline transmits fetal alcohol adverse effect on hypothalamic proopiomelanocortin gene across generations[J].Biol Psychiatry，2012，72（5）：378-388.

[4] MORGAN H D，SUTHERLAND H G，MARTIN D I，et al.Epigenetic inheritance at the agouti locus in the mouse[J].Nat Genet，1999，23（3）：314-318.

[5] COLNEY L.Norwich NR4 7UH，UK.An epigenetic mutation responsible for natural variation in floral symmetry[J].Nature，1999，401：157-161.

[6] 鄭杰.組蛋白賴氨酸甲基化修飾與腫瘤[J].生命科學(xué)，2008，20（3）：442-446.

[7] WU J，WANG S H，POTTER D，et al.Diverse histone modifications on histone 3 lysine 9 and their relation to DNA methylation in specifying gene silencing[J].BMC Genomics，2007，8：131.

[8] BIRD A.DNA methylation patterns and epigenetic memory[J].Genes Dev，2002，16（1）：6-21.

[9] RECHAVI O，MINEVICH G，HOBERT O，et al.Transgenerational inheritance of an acquired small RNAbased antiviral response in C.elegans[J].Cell，2011，147（6）：1248-1256.

[10] OKADA Y，YAMAGATA K，HONG K，et al.A role for the elongator complex in zygotic paternal genome demethylation[J].Nature，2010，463（7280）：554-558.

[11] 楊曉丹，韓威，劉峰.DNA甲基化與脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育[J].遺傳，2012，34（9）：1108-1113.

[12] BRAUNSCHWEIG M，JAGANNATHAN V，GUTZWILLER A，et al.Investigations on transgenerational epigenetic response down the male line in F2 pigs[J].PLOS ONE，2012，7（2）：30583.

[13] JIANG L，ZHANG J，WANG J J，et al.Sperm，but Not Oocyte，DNA Methylome Is Inherited by Zebrafish Early Embryos[J].Cell，2013，153（4）：773-784.

[14] MAYER W，NIVELEAU A，WALTER J，et al.Embryogenesis：Demethylation of the zygotic paternal genome[J].Nature，2000，403（6769）：501-502.

[15] BERT S A，ROBINSON M D，STRBENAC D，et al.Regional activation of the cancer genome by longrange epigenetic remodeling[J].Cancer Cell，2012，23（1）：9-22.

[16] 裴新澍.生物進(jìn)化控制論[M].北京：科學(xué)出版社，1998：234-253.

[17] SHEN J C，RIDEOUT W M，JONES P A.The rate of hydrolytic deamination of 5methylcytosine in doublestranded DNA[J].Nucleic Acids Res，1994，22：972-976.

[18] 張夢(mèng)珂.表觀遺傳的優(yōu)勢(shì)[J].現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技，2013（8）：248-249.

[19] GU T P，GUO F，YANG H，et al.The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes[J].Nature，2011，477（7366）：606-610.

[20] SHIMAZU T，HIRSCHEY M D，NEWMAN J，et al.Suppression of oxidative stress by βhydroxybutyrate，an endogenous histone deacetylase inhibitor[J].Science，2013，339（6116）：211-214.

[21] DOWEN R H，PELIZZOLA M，SCHMITZ R J，et al.Widespread dynamic DNA methylation in response to biotic stress[J].Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（32）：2183-2191.