黃欣 麥慧

骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs)屬于轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β) 超家族（BMP-1除外），目前已知的有20多種亞型，是分泌型糖蛋白，可通過自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用，控制多項(xiàng)細(xì)胞進(jìn)程，如：細(xì)胞周期和分化、成熟、發(fā)育、運(yùn)動(dòng)、粘附、神經(jīng)元生長(zhǎng)、骨形態(tài)發(fā)生和傷口愈合[1]。在20世紀(jì)70年代末，BMPs被發(fā)現(xiàn)是一種有效的骨形成誘導(dǎo)物[2]，近10年來，組織工程學(xué)的發(fā)展, 作為是骨再生的可能關(guān)鍵因素之一，BMPs受到極度重視，隨后，BMPs在其他組織和生物過程的重要性很快被證實(shí)。具有活性的二聚體是由兩個(gè)BMPs的單體通過二硫化橋梁所形成的，為同型二聚體或異源二聚體，BMPs是通過有效的IA或IB型受體與Ⅱ型受體的協(xié)助完成來信號(hào)的傳導(dǎo)，首先是在細(xì)胞表面接受配體信號(hào)，進(jìn)而在胞漿內(nèi)進(jìn)行處理，信號(hào)最終進(jìn)入胞核而發(fā)揮作用。BMPs與跨細(xì)胞膜的絲氨酸-蘇氨酸激酶構(gòu)成的特殊的I型 和 II 型受體結(jié)合，可誘導(dǎo)兩種不同的信號(hào)通路：“典型”信號(hào)通路由 Smad蛋白引導(dǎo)，通過受體磷酸化將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至核內(nèi)。“非典型”信號(hào)通路則為裂絲原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK) 通路。實(shí)際上，考慮到骨和皮膚在形態(tài)發(fā)生和損傷后愈合過程中有一定程度的相似性，令人聯(lián)想到BMPs也許在皮膚傷口愈合和瘢痕形成過程中扮演重要角色。近年來，這一領(lǐng)域也有不少研究和進(jìn)展，本文就此綜述如下。

1皮膚傷口愈合與瘢痕

皮膚損傷后，愈合過程可分為在時(shí)間和空間上相互重疊的四個(gè)時(shí)期[3]： ①出血和血液凝固期：纖維蛋白栓子和血小板聚集釋放炎性介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子等，并激活傷口愈合的炎癥期； ②炎癥期：主要表現(xiàn)為細(xì)胞反應(yīng)，早期為中性粒細(xì)胞反應(yīng)，后期變?yōu)閱魏思?xì)胞反應(yīng)。單核巨噬細(xì)胞可激活和釋放活性氧中間產(chǎn)物，一氧化氮(NO)，蛋白水解酶，生長(zhǎng)因子，補(bǔ)體蛋白，趨化因子和細(xì)胞因子等[4]；③增生期：損傷后數(shù)小時(shí)即開始，在傷口周圍伴有角化上皮的遷徙和增生。血管形成增多，肉芽組織形成，膠原沉積和上皮形成。肉芽組織形成期間，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，通過分泌膠原纖維和纖維連接蛋白形成新的、臨時(shí)的ECM[5]。這個(gè)時(shí)期最重要的細(xì)胞是成纖維細(xì)胞，它完成各種功能如產(chǎn)生膠原纖維和ECM物質(zhì)，ECM的形成提供了一個(gè)支架給其內(nèi)細(xì)胞相互粘附,并且調(diào)節(jié)組織生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和分化[6-7]。在后期，成熟的成纖維細(xì)胞逐漸減少，被肌成纖維細(xì)胞代替，最后因凋亡終止[8]。最后，ECM調(diào)整和構(gòu)建導(dǎo)致了瘢痕的產(chǎn)生；④重塑期：涉及膠原纖維的重排和不必要細(xì)胞的凋亡。過度的分泌生長(zhǎng)因子、缺乏凋亡和ECM的重塑的分子，導(dǎo)致肉芽組織不斷形成，膠原成熟障礙，大量膠原蛋白沉積在ECM，導(dǎo)致增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。瘢痕形成是哺乳動(dòng)物傷口愈合的生理終點(diǎn)。

2BMPs與皮膚傷口愈合、瘢痕形成

BMPs在胎兒皮膚發(fā)育和出生后的皮膚的一些功能（如細(xì)胞增生，上皮-間質(zhì)的相互作用，生黑色素的活性和組織重塑等）調(diào)節(jié)中起重要作用，也參與控制傷口愈合、調(diào)節(jié)皮膚主要細(xì)胞（表皮和毛囊角化細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、黑素細(xì)胞和表皮干細(xì)胞等）活性的能力[9]。BMPs在傷口愈合的各個(gè)時(shí)期都起重要作用，也與瘢痕的形成有關(guān)。

2.1BMPs減輕傷口的炎癥反應(yīng)：在傷口愈合的過程中，瘢痕的形成多少和炎癥有直接關(guān)系[10]，可導(dǎo)致不正常的傷口愈合，形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。 BMPs通過強(qiáng)化T細(xì)胞的活性和成熟，刺激樹突細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，抑制巨噬細(xì)胞增生和增加炎癥前一氧化氮合成酶的活性和TNF-a在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，對(duì)炎癥過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而影響傷口的愈合，甚至增生性瘢痕或瘢痕疙瘩形成。病理性瘢痕中的BMP-7與單核細(xì)胞趨化蛋白1的陽(yáng)性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示了BMP-7可抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1誘導(dǎo)的單核/巨噬細(xì)胞趨化、激活作用，使多種促炎癥因子的表達(dá)減少，減輕了創(chuàng)傷修復(fù)過程中的炎癥反應(yīng)和纖維化程度 [11]。

2.2BMPs促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷徙和血管形成：BMP-2/4/6可促進(jìn)血管生成而且BMP-2能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化作用[12-14]。BMPs單獨(dú)或與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合而促進(jìn)血管生成，也可以通過BMP受體調(diào)節(jié)血管生成。骨形成蛋白II型受體激活，可誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)皮-血管轉(zhuǎn)換，內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激后內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是成纖維細(xì)胞的重要來源之一[15]。增生性瘢痕含有極多的微血管，血管內(nèi)皮過度增生但功能上卻退變，病理學(xué)上觀察到多數(shù)微血管閉塞的。BMPs在維持血管的完整性、毛細(xì)血管出芽，表皮增生、遷徙和血管形成，起積極作用，但過度血管內(nèi)皮增生可使成纖維細(xì)胞增生過多，與增生性瘢痕形成密切相關(guān)。

2.3BMPs對(duì)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用：近年來，發(fā)現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)制與傷口愈合和瘢痕形成過程中的成纖維細(xì)胞生成和增生有關(guān)，而傷口愈合過程中TNF-α誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是通過BMP-2實(shí)現(xiàn)[16]。BMPs、BMP受體和BMP相關(guān)Smad1/5/8 在表皮角化細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中表達(dá)，提示它們參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑[17]。在器官纖維化方面，BMP-7可拮抗TGF-β的促上皮-間葉轉(zhuǎn)化作用，因此被認(rèn)為是很有應(yīng)用前景的抗纖維化細(xì)胞因子[18]。

2.4BMPs對(duì)成纖維細(xì)胞的作用：成纖維細(xì)胞與瘢痕的形成、發(fā)展有著非常緊密的關(guān)系，BMP-2/4、BMP-7、BMP IA型受體在正常皮膚的表皮、真皮(毛囊、基質(zhì))中有表達(dá)，而在成纖維細(xì)胞中的表達(dá)則基本為陰性[19]。在正常皮膚、不同種類和時(shí)期的瘢痕的成纖維細(xì)胞中，BMPs表達(dá)水平的變化，對(duì)成纖維細(xì)胞有調(diào)控作用，并與瘢痕的發(fā)展、變化有關(guān)。增殖期的增生性瘢痕主要是成纖維細(xì)胞的過度增殖和功能亢進(jìn)，合成和分泌過多膠原等胞外基質(zhì)，此時(shí)瘢痕的BMP-2/4的表達(dá)增高[20-21]，成纖維細(xì)胞中的BMP-2/4、BMP-7高表達(dá) [22],BMP-2/4促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的過度增殖并誘導(dǎo)其功能亢進(jìn)，還可能通過刺激真皮成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)多種皮膚生長(zhǎng)因子(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ等)的表達(dá)，對(duì)增生性瘢痕的增殖起促進(jìn)作用。由于BMP-7具有的抗纖維化作用，故當(dāng)增生性瘢痕形成后，機(jī)體提高了局部BMP-7表達(dá)，通過負(fù)反饋?zhàn)饔脕韰⑴c調(diào)控成纖維細(xì)胞的增殖及功能，阻斷TGF-β1的信號(hào)傳導(dǎo)，減少成纖維細(xì)胞的增殖，增加其凋亡，使膠原的沉積減少且降解增加，阻斷或減緩增生性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展，從而降低對(duì)機(jī)體的損害。成熟期的增生性瘢痕逐漸發(fā)生萎縮，并最終變?yōu)榕R床上的成熟、穩(wěn)定的狀態(tài)，與此相對(duì)應(yīng)的是：此期其成纖維細(xì)胞中BMP-2/4表達(dá)量較增殖期降低，BMP-2/4促進(jìn)瘢痕增殖的作用減弱，而BMP-7依然是高表達(dá)，其抗纖維化的作用還是繼續(xù)發(fā)揮，兩種作用的這種變化，促進(jìn)了增生性瘢痕上述變化的發(fā)生[22]。

瘢痕疙瘩中的BMP-2/4表達(dá)增高[20]，促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的過度增殖與功能亢進(jìn)，但其 BMP-7表達(dá)水平卻降低，這可能是瘢痕疙瘩中持續(xù)增高的TGF-β不斷誘導(dǎo)BMPs受體表達(dá)的過度下調(diào)所致，導(dǎo)致了BMP-7功能的失活和抗纖維化作用的減弱，促使瘢痕疙瘩持續(xù)增殖[23]。BMP IA型受體在堿燒傷后的角膜組織中的表達(dá)顯著增高[24]，在增生性瘢痕的增殖期和成熟期的成纖維細(xì)胞中則是無差異的高表達(dá)[22]，提示其參與了傷口愈合時(shí)BMP-7對(duì)成纖維細(xì)胞增殖及功能的調(diào)控、增生性瘢痕增殖期BMP-2/4對(duì)成纖維細(xì)胞增殖的促進(jìn)、增生性瘢痕形成和發(fā)展過程中BMP-7的抗纖維化作用。

3展望

BMPs無疑參與傷口愈合的每一個(gè)時(shí)期，并在瘢痕形成的幾個(gè)關(guān)鍵因素如成纖維細(xì)胞增殖和功能的調(diào)控、樹突細(xì)胞的成熟、巨噬細(xì)胞的激活、血管生成均扮演重要角色，但其具體的作用機(jī)制尚需今后進(jìn)一步的研究來闡明，BMPs可能在未來病理性瘢痕的防治中提供新的思路及發(fā)揮重要作用，通過抑制或提高相關(guān)BMPs表達(dá)、利用相關(guān)因子的抑制劑或激動(dòng)劑等途徑，也可能是防治瘢痕的有效方法之一。

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