宋　玉，陳春玲

（合肥學(xué)院生物與環(huán)境工程系，合肥　230022）

抗體偶聯(lián)藥物新星kadcyla

宋玉，陳春玲

（合肥學(xué)院生物與環(huán)境工程系，合肥230022）

摘要：羅氏公司的最新抗癌藥物Trastuzumab-DM1（T-DM1）已經(jīng)在2013年上半年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商標(biāo)名為Kadcyla，主要用于治療HER2受體陽(yáng)性的乳腺癌轉(zhuǎn)移和晚期病人，該藥物已經(jīng)進(jìn)行了多起I期和II期和III期臨床試驗(yàn)，憑借著良好的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，最終獲得了FDA的上市批準(zhǔn)。本文對(duì)T-DM（商品名Kadcyla）的開(kāi)發(fā)過(guò)程，結(jié)構(gòu)特性，以及已有報(bào)道的臨床前及臨床研究的數(shù)據(jù)做一綜述。

關(guān)鍵詞：t-dm；乳腺癌；抗癌藥物

T-dm1最初是由ImmunoGen.Inc公司（ImmunoGen后被羅氏收購(gòu)）開(kāi)發(fā)的由治療型單抗曲拓珠（Trastuzumab）與細(xì)胞毒性藥物美登素（Mantansine）偶聯(lián)而成[1]。Trastuzumab又名Herceptin，是目前針對(duì)HER2表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌使用的一線單抗藥物，研究表明其可以直接或間接地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，其中間接機(jī)制包括抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC），直接機(jī)制是通過(guò)與ErbB2受體結(jié)合改變了受體在細(xì)胞中的表達(dá)和受體二聚化形式，進(jìn)而改變ErbB家族受體的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終改變相關(guān)基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而美登素（Mantansine）是一種存在于衛(wèi)矛科美登木屬及其親緣植物中的生物堿，其最早在1972年由S.M庫(kù)普錢(qián)[2]發(fā)現(xiàn)。美登素的細(xì)胞毒性作用機(jī)理類似于長(zhǎng)春堿類化合物，主要通過(guò)與微管蛋白相互作用，從而抑制微管蛋白裝配成微管，阻斷細(xì)胞的有絲分裂而產(chǎn)生作用。在最初被發(fā)現(xiàn)后，也就是上世紀(jì)70年代末期，針對(duì)其特殊的作用機(jī)理，在美國(guó)進(jìn)行了多次的其作為抗癌藥物的臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)結(jié)果表明患者并沒(méi)有獲得預(yù)期的療效，并且參加試驗(yàn)的藥物對(duì)患者產(chǎn)生了骨髓毒性，考慮到這些因素，關(guān)于美登素臨床使用的試驗(yàn)都中止了，直到大概20年后，ImmunoGen才提出了了人工合成的源于美登素類的藥物與靶向抗體結(jié)合后能夠產(chǎn)生強(qiáng)于現(xiàn)有抗體藥物療效的報(bào)道[3]。從此這種以腫瘤特殊受體為靶點(diǎn)的“生物導(dǎo)彈”型的抗癌藥物成為研究的熱點(diǎn)。

1　T-dm1分子的結(jié)構(gòu)及相關(guān)特性

T-dm1分子是ImmunoGen公司將Trastuzumab和DM通過(guò)不同方式連接一起而合成的新的抗體偶聯(lián)藥物的抗腫瘤藥物。Lewis Phillips，Guangmin Li等針對(duì)不同連接形式的T-DM1設(shè)計(jì)了相關(guān)的試驗(yàn)，進(jìn)行了體外和體內(nèi)的活性，以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)方面的研究，結(jié)果體外實(shí)驗(yàn)表明T-mcc-dm1能夠明顯的抑制體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的增殖，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)T-mcc-dm1能夠明顯減小裸鼠乳腺癌腫瘤模型中腫瘤的尺寸，血液學(xué)研究顯示血液中殘留的T-mcc-dm1產(chǎn)生的毒性與DM1分子和其他連接方式的T-DM1相比可忽略不計(jì)，對(duì)于體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)的研究還表明T-mccdm1對(duì)于Trastuzumab耐受的細(xì)胞系有明顯的抑制作用，最終得出結(jié)論T-mcc-dm1是最佳選擇。Howard a.Burris，Jay Tibbitts等人還提到T-mcc-dm1是通過(guò)兩步反應(yīng)合成，首先T的Lysine殘基和一種特殊的雙功能化合物N-succinimidyl 4-（N-maleimidomethyl）cyclohexane-1-carboxylate（SMCC）連接成T-mcc，然后與DM1連接合成T-mcc-dm1。T-mcc-dm1保留了T相應(yīng)的抗腫瘤效應(yīng)，當(dāng)T-mcc-dm1被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，即可釋放出DM1從而摧毀腫瘤細(xì)胞。

2　T-dm1臨床前及臨床研究情況

2.1臨床前研究

T.Junttila等人在2008年和2010年分別撰文，在2008年的文章中驗(yàn)證了T-dm1與HER2的特異結(jié)合能力相仿（KD（t）/KD（tdm1），0.14nmol/0.17nmol），ADCC方面與T相比為48％/57％，同時(shí)T-dm1沒(méi)有影響T在抑制HER2脫落和下調(diào)AKT信號(hào)通路活性的效果，此外T-dm1能夠?qū)和lapatinib非敏感性的腫瘤抑制模型產(chǎn)生效應(yīng)，特別是與docetaxel聯(lián)合使用能增強(qiáng)對(duì)T非敏感性腫瘤抑制模型的抑制作用，而后在2010文章中有認(rèn)為T(mén)-dm1保留了T的所有抗腫瘤機(jī)理的同時(shí)還試驗(yàn)分析T-dm1在對(duì)于lapatinib產(chǎn)生耐受的細(xì)胞系和移植腫瘤模型上的活性。K.parsons，C.Fields等報(bào)道了用T-dm1聯(lián)合gemcitabine或docetaxel在對(duì)平行的體外腫瘤細(xì)胞增殖和移植腫瘤模型的抑制作用，結(jié)果顯示T-dm1與docetaxel聯(lián)合使用有加成的效果，而與gemcitabine聯(lián)合使用則產(chǎn)生了拮抗的效應(yīng)。

Tab1　T-dm1與T在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中的殺傷作用比較

T=trastuzumab，T-dm1=trastuzumab-mcc-dm1，結(jié)果顯示T-dm1對(duì)于her2+的腫瘤細(xì)胞殺傷效果均強(qiáng)于T，提示T-dm1是具有進(jìn)行臨床試驗(yàn)的潛力。

2.2臨床研究情況

截止目前與T-dm1相關(guān)的臨床試驗(yàn)如下表

Tab2　T-dm1相關(guān)的臨床試驗(yàn)

T-DM1，trastuzumab-emtansine.

所有的信息包括 NCT號(hào) 均從 www.clinicaltrials.gov獲得 截止2014.10。

目前各期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果仍在不斷推出，H.Burris III，S.Vukelja等分析TDM4374g期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)論為T(mén)-dm1作為單一藥物的最大耐受劑量（3.6mg/kg q3w）可被經(jīng)過(guò)其他方法治療的HER2+轉(zhuǎn)移乳腺癌病人所耐受，且多次給藥后體內(nèi)不會(huì)大量蓄積。S.Hurvitz，Ldirx等人根據(jù)TDM4450g期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)果為與用H+T療法治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效相比，用T-dm1治療能顯著提高病人的無(wú)進(jìn)展生存期。Jacob Mathew 和 Edith A Perez等 對(duì) TDM3569g，TDM4258g，TDM4374g，TDM4450g，TDM4373g期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示T-dm1對(duì)HER2+頑固性的乳腺癌具有顯著地療效，大部分病人可以耐受試驗(yàn)中的劑量（3.6mg/kg）劑量盡管存在血小板減少和轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)（他們的劑量可通過(guò)密切觀察來(lái)進(jìn)行調(diào)整）。Sandhya Girish和Manish Gupta等根據(jù)TDM3569g，TDM4258g，TMD4374g和TDM4688g期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)分析認(rèn)為T(mén)-dm1（3.6mg/kg）的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)并未受前期接受其他治療病人體內(nèi)殘留的T或血液循環(huán)中脫落的HER2膜外結(jié)構(gòu)的影響；一些不良反應(yīng)（同Jacob Mathew 和 Edith A Perez[4]）與病人對(duì)于T-dm1的吸收及其療效并無(wú)顯著相關(guān)；另外還發(fā)現(xiàn)有不到5％的受試者產(chǎn)生了抗藥物的抗體反應(yīng)。S.Verma，D.Miles[4]在另一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，991名患者被分成兩組，一組接受T-DM治療，另一組聯(lián)合拉帕替尼和卡培他濱治療，結(jié)果顯示T-DM組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.6個(gè)月，中位總生存期為30.9個(gè)月，而拉帕替尼和卡培他濱治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月，中位總生存期為25.1個(gè)月。上述的良好的臨床結(jié)果預(yù)示了T-dm將會(huì)得到FDA批準(zhǔn)。

最終T-dm成為了FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)這基于所謂的ADC技術(shù)（Antibody-Drug conjugates，抗體偶聯(lián)藥物）的藥物，當(dāng)前正處于此類藥物大批上市的前期，目前至少有30種ADC類的候選新藥處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，其適應(yīng)癥全部為不同類型的癌癥（其中包括乳腺癌和前列腺癌等實(shí)體瘤），T-DM的成功上市給相關(guān)的癌癥病人帶來(lái)了福音，并有望成為羅氏旗下又一全球銷售額數(shù)十億美元的抗癌藥物，而全球醫(yī)藥市場(chǎng)有望迎來(lái)ADC類藥物上市的爆發(fā)期。

參考文獻(xiàn)：

[1]Howard A，Burris III，et al.Trastuzumab Emtansine（TDM1）：A Novel Agent for Targeting HER2_ Breast Cancer[J].Clinical Breast Cancer，2011，11（5）：275-82.

[2]Manu Lopus，et al.Antibody-DM1conjugates as cancer therapeutics[J].Cancer Letters 2011，307：113-118.

[3]S.Verma，D.Miles，et al，Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]，NEJM，2012，367：1783-1791.