伍秋云，盧祥嬋，黃愛春，何華偉，韋柳迎，阮光靖，朱慶東，謝志滿

AIDS合并新型隱球菌腦膜炎2種治療方案的療效比較

伍秋云，盧祥嬋，黃愛春，何華偉，韋柳迎，阮光靖，朱慶東，謝志滿

目的探討AIDS合并新型隱球菌腦膜炎的合理治療方案。方法將AIDS合并新型隱球菌腦膜炎患者隨機(jī)分為2組，每組30例，分別給予兩性霉素B（AMB）+氟胞嘧啶（5-FC）治療（AMB+5-FC組）和AMB+氟康唑（FLU）治療（AMB+ FLU組）。觀察及比較2組患者的療效及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)過6周的治療，49例臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊液墨汁染色及培養(yǎng)均為陰性，死亡11例，病死率為18.33%。2組不同時(shí)間段病死率、腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組常見藥物不良反應(yīng)為低鉀血癥，發(fā)生率為66.67%，AMB+5-FC組較AMB+FLU組易出現(xiàn)骨髓抑制不良反應(yīng)。結(jié)論AIDS合并新型隱球菌腦膜炎患者接受AMB聯(lián)合5-FC或FLU治療6周臨床療效無明顯差異，但AMB聯(lián)合5-FC易出現(xiàn)骨髓抑制不良反應(yīng)，建議出現(xiàn)外周血異常時(shí)，可首先選擇AMB聯(lián)合FLU治療。

獲得性免疫缺陷綜合征；腦膜炎，隱球菌性；新型隱球菌；兩性霉素B；氟胞嘧啶；氟康唑

新型隱球菌腦膜炎（cryptococcal meningitis, CM）是AIDS常見的機(jī)會(huì)性感染之一。AIDS合并CM治療難度大，病死率高。目前國內(nèi)外學(xué)者推薦兩性霉素B（AMB）和氟胞嘧啶（5-FC）聯(lián)合用藥作為首選方案，之后采用氟康唑（FLU）鞏固及維持治療。HIV感染者大部分存在外周血異常，如貧血、WBC和PLT減少等，而AMB和5-FC均有嚴(yán)重的骨髓抑制作用，因此在一定程度上限制了臨床用藥。本研究通過對我院收治的AIDS合并CM患者采用AMB聯(lián)合5-FC治療方案與AMB聯(lián)合FLU治療方案進(jìn)行對比研究，以探討AIDS合并CM的合理治療方案。

1 對象與方法

1.1 對象選擇2010年1月—2013年4月南寧市第四人民醫(yī)院艾滋病科住院患者60例，隨機(jī)分成A、B 2組，每組30例。A組中男21例，女9例，年齡（38.3±14.4）歲；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為4～275（80.3±66.2）個(gè)/mm3，其中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)/mm3者22例；腦脊液壓力＞200 mmH2O（1mmH2O=0.0098 kPa）者24例，其中＞330mmH2O者20例。B組中男23例，女7例，年齡（41.5±11.3）歲；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為10～240（82.7±68.6）個(gè)/mm3，其中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)/mm3者23例；腦脊液壓力＞200 mmH2O者24例，其中＞330mmH2O者18例。2組患者均有不同程度的頭痛、發(fā)熱和嘔吐等表現(xiàn)，9例因意識障礙入院（A組5例，B組4例）。2組患者性別、年齡、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及病情等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心確證HIV-1抗體陽性；②腦脊液墨汁染色涂片找到新型隱球菌及腦脊液培養(yǎng)出新型隱球菌；③入院前未進(jìn)行抗隱球菌治療；④入院前患者血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)重疊其他病原體感染；②入院前及治療期間發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核、馬爾尼菲青霉菌病和耶氏肺孢子菌肺炎等機(jī)會(huì)性感染；③近期使用抗結(jié)核藥或其他對肝腎等有損傷的藥物；④患心、腎及消化系統(tǒng)慢性疾病等。

1.3 治療方法A、B 2組接受不同的抗隱球菌治療方案，A組接受AMB┼5-FC治療（AMB┼5-FC組），B組接受AMB┼FLU治療（AMB┼FLU組）。AMB（華北制藥股份有限公司）起始均為小劑量1 mg加入5%葡萄糖注射液內(nèi)緩慢滴注，第2日開始以2mg/d遞增至5mg/d，如無異常，則遞增至0.5～0.75mg/(kg·d)維持治療。5-FC（江西東亞藥業(yè)股份有限公司）的劑量為250ml，靜脈滴注，4次/d。FLU（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司）的劑量為600mg加入葡萄糖注射液內(nèi)靜脈滴注，1次/d。2組療程至少6周。根據(jù)患者病情需要，同時(shí)靜脈補(bǔ)充電解質(zhì)及多種維生素，有顱內(nèi)高壓癥狀者輔以藥物或采取放腦脊液降顱壓等治療。

1.4 真菌檢測方法對于腦脊液標(biāo)本，首先進(jìn)行印度墨汁染色鏡檢，同時(shí)將腦脊液接種于沙氏葡萄糖瓊脂斜面，分別置于25℃和37℃培養(yǎng)1周。

1.5 觀察指標(biāo)治療前及治療中每隔3～7 d復(fù)查腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液墨汁染色涂片找隱球菌及腦脊液隱球菌培養(yǎng)等情況。治療中每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等。觀察臨床癥狀、體征及藥物不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)2組病死率、腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率和腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以±s表示，兩樣本均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效經(jīng)過6周治療，49例臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，腦脊液壓力降至200mmH2O以下，腦脊液墨汁染色涂片及隱球菌培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰。死亡11例，病死率為18.33%。2組患者治療期間的病死率、腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1～3。

表1 2組治療期間病死率比較［%(累計(jì)死亡例數(shù))］Table 1 Comparison of themortality during the treatment between the two groups[%(cumulative deaths)]

表2 2組治療期間腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率比較［%(累計(jì)轉(zhuǎn)陰例數(shù))］Table 2 Com parison ofnegative conversion rate of cerebrospinal fluid India ink staining during the treatment between the two groups[%(cumulative negative-conversion cases)]

2.2 藥物不良反應(yīng)2組在治療過程中的不同階段均出現(xiàn)不同程度的低鉀血癥，發(fā)生率為66.67%，經(jīng)積極補(bǔ)鉀治療后能糾正。2組出現(xiàn)輕度肝腎損傷，減少AMB劑量及加強(qiáng)護(hù)肝治療后，肝腎功能恢復(fù)正常。AMB┼5-FC組9例發(fā)生骨髓抑制，均為HGB、WBC和PLT減少，其中7例重度貧血，HGB＜60 g/L，5例WBC＜0.5×109/L，2例PLT＜50×109/L。AMB┼FLU組2例發(fā)生骨髓抑制，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表3 2組患者治療期間腦脊液隱球菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率比較［%(累計(jì)轉(zhuǎn)陰例數(shù))］Table 3 Comparison of negative conversion rate of cerebrospinal fluid culture between the two groups[%(cumulative negative-conversion cases)]

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［%(例)］Table 4 Com parison of adverse reactions between the two groups[%(cases)]

3 討論

CM是由新型隱球菌及其變種所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病。隨著AIDS疫情的發(fā)展，近年來CM發(fā)病呈明顯上升趨勢。CM臨床表現(xiàn)復(fù)雜，療程長，易復(fù)發(fā)，病死率高，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[1-4]。2010年美國感染病學(xué)會(huì)隱球菌病治療指南指出，合并HIV感染者，首選治療方案為AMB┼5-FC，F(xiàn)LU可作為初始治療的替代方案[5]。AMB和5-FC有協(xié)同作用，可快速滅菌腦脊液。但關(guān)于AMB與FLU之間的相互作用存在爭議，AMB通過與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合發(fā)揮作用，F(xiàn)LU則通過抑制細(xì)胞膜中麥角固醇的合成進(jìn)而抑制細(xì)胞膜的合成來發(fā)揮作用，故有研究者認(rèn)為兩者之間有相互拮抗作用[6]。但另一部分研究者則認(rèn)為AMB與細(xì)胞膜結(jié)合導(dǎo)致FLU更易進(jìn)入真菌細(xì)胞漿而使其抑制麥角固醇的作用增加[6-8]。主張AMB與FLU聯(lián)用者認(rèn)為，AMB可與經(jīng)FLU治療后細(xì)胞膜中殘存的麥角固醇相結(jié)合而發(fā)揮其抑制真菌生長的作用，同時(shí)AMB的作用機(jī)制還包括與固醇之間的生化作用、誘導(dǎo)陽離子滲透及與膜磷脂特別是飽和脂肪酸之間相互作用等，故認(rèn)為AMB與FLU聯(lián)用表現(xiàn)為協(xié)同作用[6]。本研究結(jié)果顯示，AMB聯(lián)合5-FC或FLU治療CM，在患者病死率、腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率及腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率方面無明顯差異，說明2組治療效果相當(dāng)。但目前關(guān)于AIDS合并CM治療研究缺乏統(tǒng)一的療效評價(jià)體系，不同的研究采用不同評價(jià)指標(biāo)，研究結(jié)果也存在一定的差異。本研究所采用的療效評價(jià)指標(biāo)及研究結(jié)果能否反映治療CM的效果須進(jìn)一步在大樣本研究中觀察與驗(yàn)證。

AMB、5-FC和FLU是目前治療CM的主要藥物。AMB難以透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度僅為血液濃度的3%～5%，而其為濃度依賴型抗菌藥物，因此必須有足夠的藥物濃度才能保障其療效[9]，而AMB不良反應(yīng)較多，限制了用藥劑量。5-FC和FLU均能很好地通過血腦屏障，但隱球菌易對5-FC產(chǎn)生耐藥性。故目前臨床治療CM均選擇聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥具有延緩耐藥性產(chǎn)生、擴(kuò)大抗菌譜、減少單藥劑量及毒性反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。雖然如此，仍有許多聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的報(bào)道，包括發(fā)熱反應(yīng)、低血鉀、腎毒性、肝毒性、靜脈炎、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等[10]。本研究結(jié)果顯示，主要不良反應(yīng)為低鉀血癥，總發(fā)生率為66.67%。AMB┼5-FC組和AMB┼FLU組發(fā)生率相近。低鉀血癥原因主要考慮為AMB引起的大量排出鉀離子所致，無須減少AMB劑量，加強(qiáng)補(bǔ)鉀治療，均能取得較好效果，未見低鉀血癥引起的心血管方面的不良反應(yīng)事件。AMB┼5-FC組出現(xiàn)的骨髓抑制不良反應(yīng)較AMB┼FLU組多，主要表現(xiàn)為WBC下降及貧血，須反復(fù)使用升WBC藥物及進(jìn)行輸血等治療，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。AMB和5-FC均有骨髓抑制作用，兩藥聯(lián)用，骨髓抑制的不良反應(yīng)較突出。在HIV感染和AIDS的不同階段均對血液系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的影響，表現(xiàn)為外周血、骨髓細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)的特征性改變[11-13]。故可認(rèn)為AIDS合并CM患者，如血常規(guī)檢查有WBC減少、貧血或PLT減少時(shí)，可首先考慮AMB┼FLU治療。如AMB┼5-FC治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制，也可考慮更換為AMB┼FLU治療。

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（2013-09-18收稿 2013-11-26修回）

（責(zé)任編委 趙敏 本文編輯 王姝）

Com parison of the effectiveness of two treatment strategies in AIDS patientswith cryptococcalmeningitis

WU Qiu-yun,LU Xiang-chan*,HUANG Ai-chun,HE Hua-wei, WEILiu-ying,RUAN Guang-jing,ZHU Qing-dong,XIE Zhi-man
Department of AIDS,Forth People's Hospital of Nanning(AIDSClinical Treatment Center of Guangxi),Nanning,Guangxi530023,China
*Corresponding author,E-mail:lxc5627257@126.com

Objective To investigate the rational treatmentstrategies forAIDSpatientswith cryptococcalmeningitis.M ethods All the patientswere randomized into 2 groupswith 30 in each group.Amphotericin B(AMB)and flurocytosine(5-FC)were given to the one group(AMB+5-FC group),and AMB and fluconazole(FLU)to the other group(AMB+FLU group).Therapeutic efficacy and adverse drug reactions were observed and compared between the 2 groups.Results After 6 weeks of treatment,clinical symptoms were improved in 49 patients,cerebrospinal fluid(CSF)India ink staining and culture were negative,and 11 patients(18.33%)were dead.Themortality rates and the negative conversion rates of CSF India ink staining and culture at different time points were not significantly different between the 2 groups(P>0.05).The common adverse drug reaction was hypokalemia in the 2 groups,with the occurrence rate of 66.67%.Bone marrow suppression wasmore commonly seen in AMB+5-FC group than in AMB+FLU group. Conclusions The therapeutic efficacy of AMB+5-FC and AMB+FLU in treatment of AIDS patientswith cryptococcalmeningitis for 6 weeks is notsignificantly different.However,bonemarrow suppression ismore likely to occur in patients receiving AMB+5-FC treatment,so it is suggested that combination therapy with AMB and FLU is the first option when peripheral blood abnormalities occur.

acquired immunodeficiency syndrome;meningitis,cryptococcal;Cryptococcus neoformans;amphotericin B;flucytosine;fluconazole

R512.91；R519.4

A

1007-8134(2014)01-0022-04

國家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2012ZX10001-003）；廣西南寧市科技研究與開發(fā)計(jì)劃課題（20123165、201106048C-1）

530023，廣西壯族自治區(qū)南寧市第四人民醫(yī)院［廣西艾滋病臨床治療中心（南寧）］艾滋病科（伍秋云、盧祥嬋、黃愛春、何華偉、韋柳迎、阮光靖、朱慶東、謝志滿）

盧祥嬋，E-mail:lxc5627257@126.com