張明珠 何光照 曹燁君 何麗霞 鄧玉琴

（1常州市第四人民醫(yī)院藥劑科，江蘇常州 213032；2徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，徐州 221004）

骨瓜提取物致過(guò)敏性休克36例文獻(xiàn)分析

張明珠1，2何光照1曹燁君1何麗霞1鄧玉琴1

（1常州市第四人民醫(yī)院藥劑科，江蘇常州 213032；2徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，徐州 221004）

目的：探討骨瓜提取物致過(guò)敏性休克的臨床特點(diǎn)及發(fā)生規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。方法：以“骨瓜提取物”、“休克”、“過(guò)敏反應(yīng)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，對(duì)文獻(xiàn)中的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。結(jié)果：檢索到骨瓜提取物致過(guò)敏性休克文獻(xiàn)29篇，病例36例。骨瓜提取物在近兩年引起過(guò)敏性休克25例，占69.4%，75.0%的過(guò)敏性休克發(fā)生在首次用藥過(guò)程中，66.7%發(fā)生在用藥開(kāi)始后的10 min內(nèi)。結(jié)論：骨瓜提取物注射劑導(dǎo)致過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)間短，病情危重，應(yīng)引起臨床高度重視。

骨瓜提取物；過(guò)敏性休克；不良反應(yīng)；合理用藥

骨瓜提取物注射劑是近年來(lái)骨科使用較頻繁的藥物，由新鮮或冷凍的豬四肢骨和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子，經(jīng)分別提取后制成的無(wú)菌凍干粉或滅菌水溶液。該藥含多種骨代謝的活性肽類(lèi)，具有調(diào)節(jié)骨代謝、刺激成骨細(xì)胞增殖、促進(jìn)新骨形成、調(diào)節(jié)鈣磷代謝、增加骨鈣沉積、防治骨質(zhì)疏松以及抗炎鎮(zhèn)痛作用[1]。臨床主要用于治療骨折創(chuàng)傷修復(fù)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨病。近年來(lái)，隨著在臨床上廣泛應(yīng)用，該藥的一些嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道也隨之增多，國(guó)內(nèi)陸續(xù)有骨瓜提取物注射劑致過(guò)敏性休克的個(gè)案報(bào)道[1-3]，且近兩年報(bào)道數(shù)量有增加的趨勢(shì)，但尚缺乏此方面的系統(tǒng)性報(bào)道。筆者對(duì)國(guó)內(nèi)近年來(lái)關(guān)于骨瓜提取物注射劑所致過(guò)敏性休克的報(bào)道進(jìn)行整理和分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“骨瓜提取物”、“休克”、“過(guò)敏反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，收集1994年1月至2013年9月發(fā)表的有關(guān)骨瓜提取物注射劑致過(guò)敏性休克進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，經(jīng)剔除同一病例不同期刊重復(fù)報(bào)道及綜述性文獻(xiàn)后，共查閱到相關(guān)文獻(xiàn)29篇，共計(jì)36例。對(duì)36例患者的一般情況、用藥情況以及藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

2 結(jié)果

2.1 病例報(bào)道與發(fā)表時(shí)間

檢索到的所有文獻(xiàn)均為2007年以后發(fā)表，其中近兩年（2012-2013年）引起過(guò)敏性休克25例，占69.4%。見(jiàn)圖1。

圖1 病例報(bào)道發(fā)表情況

2.2 性別與年齡

36例患者中，男32例，占88.9%；女4例，占11.1%，男女比例為8∶1。患者平均年齡44.4歲，年齡最小4歲，最大77歲，其中年齡＜18歲的5例，40歲以上的23例。見(jiàn)表1。

2.3 原患疾病及既往過(guò)敏史

36例病例中，包括31例骨折，2例胸腰背部疼痛[3-4]，l例骨折并截癱[5]，1例腰椎退行性變[4]，1例右側(cè)肺炎、右側(cè)胸腔積液、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松伴骨痛、雙膝骨性關(guān)節(jié)炎[2]。1例有青霉素過(guò)敏史[2]，35例無(wú)過(guò)敏史。

表1 過(guò)敏性休克患者的年齡、性別分布

2.4 用藥情況

2.4.1 藥物劑型36例病例中有24例（66.7%）為注射用骨瓜提取物粉針劑，8例（22.2%）為骨瓜提取物注射液，4例（11.1%）劑型不詳。36例均為靜脈滴注，使用溶媒為5%葡萄糖注射液，生理鹽水或5%葡萄糖氯化鈉注射液，其中2例不詳。

2.4.2 劑量骨瓜提取物注射液每次用量6 mL～20 mL，注射用骨瓜提取物粉針劑每次用量為50 mg～100 mg，l例未注明劑量，均符合說(shuō)明書(shū)要求。藥物來(lái)源方面，有23例注明了藥品生產(chǎn)廠家與批號(hào)，l例注明了生產(chǎn)廠家而無(wú)批號(hào)，12例既無(wú)生產(chǎn)廠家也無(wú)批號(hào)。其中2例為更換廠家后發(fā)生過(guò)敏性休克[6-7]。共涉及4個(gè)廠家，18個(gè)批次的藥品。合并用藥方面，36例中僅10例提及合并用藥，多為頭孢菌素和血塞通、七葉皂苷鈉等心血管系統(tǒng)藥物。

2.5 過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)間

36例過(guò)敏性休克中有34例（94.4%）發(fā)生于用藥過(guò)程中，24例(66.7%，包括5例多次用藥)發(fā)生在用藥10 min內(nèi)，超過(guò)30 min的只有1例[3]，2例（5.6%）發(fā)生于輸注完5 min以內(nèi)。27例（75.0%）過(guò)敏性休克發(fā)生在首次用藥過(guò)程中，9例（25.0%）屬于多次用藥后。見(jiàn)表2。

2.6 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

骨瓜提取物注射劑致過(guò)敏性休克主要以心血管系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害較多見(jiàn)，見(jiàn)表3。臨床主要表現(xiàn)在迅速出現(xiàn)胸悶、心慌、氣短、呼吸困難、血壓驟降、意識(shí)喪失等，符合過(guò)敏性休克為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的特征。病情危重時(shí)可危及生命。

表2 過(guò)敏性休克發(fā)生的時(shí)間和連續(xù)用藥次數(shù)分布情況

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

36例患者均發(fā)現(xiàn)及時(shí)，立即停藥并搶救，采取快速吸氧，心電監(jiān)護(hù)，給予地塞米松、腎上腺素、異丙嗪、葡萄糖酸鈣、多巴酚丁胺、多巴胺等抗過(guò)敏及升壓藥物對(duì)癥治療后，35例癥狀好轉(zhuǎn)或治愈，1例搶救無(wú)效后死亡[8]。

表3 骨瓜提取物注射劑致過(guò)敏性休克的臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 過(guò)敏性休克與報(bào)道時(shí)間的關(guān)系

骨瓜提取物在近兩年引起過(guò)敏性休克25例（69.4%），發(fā)生數(shù)量有增加的趨勢(shì)，一方面可能是因?yàn)樵撍幵谂R床逐漸推廣，使用率增加，另一方面也提示醫(yī)務(wù)人員注意該藥引發(fā)過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 過(guò)敏性休克與患者一般情況的關(guān)系

患者中男性比例較高，可能是因?yàn)楣钦刍颊咭阅行跃佣?。年齡方面，18歲以下兒童有5例（13.9%），均為骨折后用藥，劑量均符合說(shuō)明書(shū)標(biāo)示“酌減或遵醫(yī)囑”的要求。40歲以上的中、老年人占63.9%（23例），60歲以上年齡占25.0%（9例），這可能是由于老年人器官功能衰退、機(jī)體應(yīng)激能力減低而使其發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高[9]。36例患者多是因骨或關(guān)節(jié)疾病而使用骨瓜提取物注射劑治療，無(wú)超適應(yīng)證用藥。過(guò)敏史方面，36例中只有1例有青霉素過(guò)敏史，其余35例均注明無(wú)藥物過(guò)敏史。說(shuō)明臨床在掌握該藥適應(yīng)證及詢問(wèn)過(guò)敏史方面并無(wú)不妥。

3.3 過(guò)敏性休克與用藥情況的關(guān)系

36例病例中骨瓜提取物注射液和注射用骨瓜提取物粉針劑均有使用，表明2種劑型都可能誘發(fā)過(guò)敏性休克，因?yàn)闆](méi)有使用人群基數(shù)，無(wú)法確定哪種劑型過(guò)敏性休克發(fā)生率高，但提示臨床在使用2種劑型時(shí)都要注意過(guò)敏性休克的發(fā)生。36例患者均采用靜脈滴注給藥，給藥途徑和劑量均符合說(shuō)明書(shū)要求。文獻(xiàn)所涉及的骨瓜提取物注射劑涵蓋了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的所有廠家（4家），但是有2例為更換廠家后發(fā)生過(guò)敏性休克，提示臨床不可隨意更換廠家，確實(shí)需要時(shí)要密切觀察患者反應(yīng)。有10例注明合并多種藥物，該藥與其他藥物相互作用尚不明確，合并用藥可能會(huì)增加過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該盡量避免不必要的聯(lián)合用藥[10]。

3.4 過(guò)敏性休克與發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

骨瓜提取物所致過(guò)敏性休克多發(fā)生于用藥過(guò)程中，其中用藥10 min內(nèi)出現(xiàn)的占66.7%，首次用藥發(fā)生過(guò)敏性休克的比例達(dá)到了75.0%，這表明骨瓜提取物所致過(guò)敏性休克多在短期內(nèi)發(fā)生且首次用藥即可能發(fā)生，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)觀察患者用藥過(guò)程中前10 min內(nèi)的反應(yīng)，特別是首次用藥的患者。另外連續(xù)用藥5 d以上出現(xiàn)過(guò)敏性休克的患者有4例，提醒醫(yī)護(hù)人員對(duì)長(zhǎng)期使用該藥的患者亦需要密切關(guān)注。

3.5 過(guò)敏性休克發(fā)生的機(jī)制

說(shuō)明書(shū)記載骨瓜提取物不良反應(yīng)較少發(fā)生，可能出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹，但沒(méi)有提示過(guò)敏性休克。作為一種復(fù)方制劑，該藥成分復(fù)雜，包括多種氨基酸、有機(jī)鈣、磷離子、骨誘導(dǎo)多肽生物因子，其中多肽作為異種動(dòng)物蛋白具有較強(qiáng)的抗原性，可能成為變態(tài)反應(yīng)的過(guò)敏原。當(dāng)多肽類(lèi)進(jìn)入機(jī)體后，可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，也可能為患者對(duì)注射劑中其他成分過(guò)敏，加之個(gè)體差異、敏感體質(zhì)不同引起過(guò)敏性休克[11]。本文中有24例患者使用注射用骨瓜提取物，其輔料中含右旋糖酐40，可引起過(guò)敏性休克且有文獻(xiàn)報(bào)道[12]。另外，制劑穩(wěn)定性的變化以及在運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用過(guò)程中任何不當(dāng)都可能增加有害成分，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)[13]。

綜上所述，臨床醫(yī)師必須充分了解骨瓜提取物的特點(diǎn)和使用注意事項(xiàng)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證和用法用量使用，詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，有過(guò)敏史及過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。用藥初期和首次用藥時(shí)，宜選小劑量緩慢滴注并密切關(guān)注患者情況。骨瓜提取物注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，避免與其他藥物配伍，以免發(fā)生理化配伍禁忌。用藥前要觀察藥液顏色變化，檢查是否有氣泡、不溶性微粒及沉淀產(chǎn)生，詳細(xì)記載相關(guān)信息以備查找ADR原因，并盡量使用同一廠家、同一批號(hào)藥品。臨床還應(yīng)常備一些抗過(guò)敏及預(yù)防其他可能出現(xiàn)的ADR的藥物和設(shè)備，如抗組胺藥、腎上腺素、地塞米松、氧氣等，一旦出現(xiàn)過(guò)敏癥狀，應(yīng)立即停藥，并對(duì)癥處理。

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Literature Analysis of 36 Cases of Anaphylactic Shock Induced by Gugua Extractives

Zhang Mingzhu1，2，He Guangzhao1，Cao Yejun1，He Lixia1，Deng Yuqin1（1 Pharmacy Department of The Fourth People’s Hospital of Changzhou，Jiangsu Changzhou 213032，China；2 Graduate School of Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004）

Objective：To investigate the clinical features and the regularity of anaphylactic shock induced by gugua extractives so as to provide a reference for rational drug use．Methods：To retrieve the case reports of anaphylactic shock induced by gugua extractives by KEY WORDS searching and the data was analyzed statistically.Results：About 29 articles including 36 cases reported the anaphylactic shock caused by gugua extractives.About 25 cases（69.4%）of anaphylactic shock were caused by gugua extractives in the recent two years and 75.0%of anaphylactic shock occurred in the process of the first time using gugua extractives and 66.7%of the reactions happened within 10 minutes of the drug administration. Conclusion：The anaphylactic shock caused by gugua extractives usually occurred in a short time but with critical conditions. It should arouse more attention by clinicians.

Gugua Extractives；Anaphylactic Shock；Adverse Reaction；Rational Drug Use

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.04.001

2013-12-05）

江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（CXZZ11_0753）

張明珠，男，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：345857018@qq.com

鄧玉琴，女，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：czzlyykjyw@163.com