張藝軍，吳平生，鐘武裝

由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌供血不足是冠心病患者發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)?？s小冠狀動(dòng)脈斑塊將改善冠心病患者的心肌供血，對冠心病患者意義重大。因此，這也是長期以來廣大學(xué)者的研究熱點(diǎn)。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同的降壓藥除有降壓作用外，還可以縮小血管的斑塊。相關(guān)的臨床研究主要以體外超聲來檢測頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的變化，但結(jié)果不同，目前尚無明確的結(jié)論［1－4］。血管內(nèi)超聲 (intravascular ultrasound，IVUS)是近年來發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，已經(jīng)成為診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”［5］，可以更加準(zhǔn)確地反映冠狀動(dòng)脈血管的結(jié)構(gòu)情況。目前，通過IVUS來評價(jià)經(jīng)過降壓治療后冠心病合并高血壓患者的冠狀動(dòng)脈斑塊體積變化的研究不多，國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)的Meta分析和大型前瞻性的臨床研究來闡明該問題。本研究通過收集采用IVUS檢測經(jīng)過降壓治療后冠心病合并高血壓患者的冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)變化的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT)，并進(jìn)行Meta分析，旨在明確降壓藥是否對冠心病合并高血壓患者的血管結(jié)構(gòu)有作用，從而為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:RCT，無論是否采用盲法，語種限于中英文;(2)研究對象:根據(jù)1979年WHO頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為冠心病合并高血壓的患者，不限年齡、性別;(3)干預(yù)措施:采用鈣離子拮抗劑 (CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)、β－受體阻滯劑、利尿劑等降壓藥進(jìn)行治療;(4)觀察指標(biāo):通過IVUS檢測的冠狀動(dòng)脈斑塊縮小體積;(5)治療時(shí)間:至少12個(gè)月。

1．1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及非原始文獻(xiàn);(2)研究對象為繼發(fā)性高血壓;(3)研究對象血壓正常;(4)治療時(shí)間不足12個(gè)月;(5)未采用IVUS檢測冠狀動(dòng)脈斑塊體積的變化;(6)非RCT文獻(xiàn)。

1．2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)資料庫 (CCRCT)、PubMed、EMBase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (VIP)。篩選中英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2013年8月。中文檢索詞:“高血壓”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“隨機(jī)”“對照”“動(dòng)脈斑塊體積” “血管內(nèi)超聲”。英文檢索詞: “hypertension”“RCT”“random”“control”“Antihypertensive drugs”“Atheroma plaque”“IVUS”。

由兩位研究者通過交叉核對納入研究的相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過EndNote和人工篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，得到最終資料。凡是在篩選中存在分歧的和難以確定的文獻(xiàn)向第3位研究者咨詢解決，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)給出明確的原因。

1．3 資料提取 由2名評價(jià)員應(yīng)用統(tǒng)一資料提取表分別獨(dú)立地提取資料，并互相核實(shí)，待結(jié)果準(zhǔn)確無誤后再將結(jié)果用RevMan 5．0軟件錄入。提取的資料包括:(1)文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源;(2)研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施，納入文獻(xiàn)的樣本量等;(3)觀察指標(biāo)。

1．4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer's Handbook RCT的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行，主要從“隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪情況”4個(gè)方面對文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。如果文獻(xiàn)完全滿足以上4個(gè)方面，則意味著低度風(fēng)險(xiǎn)，方法學(xué)質(zhì)量較高，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為A級，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;如果文獻(xiàn)部分滿足標(biāo)準(zhǔn)，或文獻(xiàn)中未報(bào)告足夠的信息讓研究者對相應(yīng)的條目進(jìn)行判斷，則將該條目定為不清楚，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中度;如果文獻(xiàn)有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)不正確，或者完全不滿足以上4個(gè)方面，則意味著高風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為C級，發(fā)生各種偏倚的可能性較高。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5．0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (WMD)及其95%CI表示。以P值及I2值評估各研究間的異質(zhì)性，若P≥0．1和I2≤50%，則表示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型;若P＜0．1和I2＞50%，則表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析異質(zhì)性來源，如果因不同研究的方法學(xué)質(zhì)量差距過大造成，可進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)研究間存在明顯的異質(zhì)性時(shí)，只對其進(jìn)行描述性分析，并對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 檢索結(jié)果 按照文獻(xiàn)檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)的英文文獻(xiàn)9 052篇，中文文獻(xiàn)10篇，篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 The flow diagram of literature filtering

2．2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的3篇文獻(xiàn)［7－9］中，共有719例患者，其中使用降壓藥的治療組為418例，對照組為301例(見表1)。

2．3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入的3篇文獻(xiàn)均采用了RCT和盲法，無分配隱藏;均未出現(xiàn)失訪或提前退出試驗(yàn)患者。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高 (見表2)。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)Table 2 The evaluation of the quality of the included literatures

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Characteristics of the included literatures

2．4 Meta分析結(jié)果 3篇文獻(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P＜0．1，I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者冠狀動(dòng)脈斑塊縮小體積與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD= － 1．10，95%CI(－ 3．86，1．65)，P ＞ 0．05，見圖2〕。

圖2 治療組與對照組冠狀動(dòng)脈斑塊縮小體積比較的Meta分析結(jié)果Figure 2 Meta－analysis of the reduced coronary plaque volume between the two groups

2．5 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖結(jié)果顯示圖形基本對稱，提示結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性小 (見圖3)。

圖3 發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 3 Funnel plot for pooled analysis

3 討論

高血壓是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓最早期和最重要的血管損害。動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志［10］。以往廣大學(xué)者認(rèn)為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與心肌梗死和缺血性腦卒中直接相關(guān)，并把頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加作為冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子，通過檢測冠心病高危患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度以及斑塊情況，來觀察多種降壓藥對冠心病患者血管結(jié)構(gòu)的影響，從而發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑有逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈斑塊的作用［11］。比較各種降壓藥之間的作用，發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑較其他降壓藥的作用強(qiáng)。

Wang等［12］將1996—2005年不同類型的降壓藥對頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度影響的22個(gè)RCT進(jìn)行匯總分析，納入高血壓合并糖尿病或者冠心病的患者3 329例，發(fā)現(xiàn)ACEI、CCB、β受體阻滯劑均能使患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度減少，與對照組(使用安慰劑)相比每年使患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度減少7 μm。同時(shí)有一項(xiàng)納入4 564例冠心病合并高血壓患者的研究，比較了使用CCB、ACEI、ARB或α受體阻滯劑與使用利尿劑或β受體阻滯劑的療效，雖然以上藥物的降壓作用類似，但是CCB、ACEI、ARB較利尿劑或β受體阻滯劑每年可以使患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度減少3μm，提示CCB、ACEI、ARB或者α受體阻滯劑在減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度方面療效優(yōu)于利尿劑和 β 受體阻滯劑［11，13－17］。

IVUS是一種獨(dú)特的臨床超聲成像工具，其利用導(dǎo)管將一高頻微型超聲探頭導(dǎo)入血管腔內(nèi)進(jìn)行探測，再經(jīng)電子成像系統(tǒng)來顯示血管組織結(jié)構(gòu)和幾何形態(tài)的微細(xì)解剖信息。由于IVUS能實(shí)時(shí)顯示動(dòng)脈血管壁、管腔以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)特征，并能對血管斑塊的性質(zhì)做出定性和定量分析，因此IVUS較體外超聲有無可比擬的優(yōu)點(diǎn)，已被應(yīng)用于臨床，成為診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)。

由于IVUS能更準(zhǔn)確地反映動(dòng)脈粥樣硬化血管的結(jié)構(gòu)變化情況，因此本研究收集以IVUS作為檢測手段的文獻(xiàn)，通過直接行IVUS能更加直觀地分析降壓藥對冠心病患者血管結(jié)構(gòu)的作用。但符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)很少，比較不同降壓藥對血管斑塊作用的文獻(xiàn)則更少。ENCOREⅡ和CAMELOT研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CCB或ACEI治療后的冠心病患者，其冠狀動(dòng)脈斑塊體積的變化不大;同時(shí)該兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，CCB在臨床上抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用較其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的作用小;而且CCB或ACEI雖然能持久地改善冠狀動(dòng)脈的功能障礙，但是不能縮小或逆轉(zhuǎn)斑塊［8－9］。這與之前得到的關(guān)于降壓藥能顯著地逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的研究結(jié)果不一致［12］。通過對這3篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，提示降壓藥對冠心病患者血管斑塊的體積改變與對照組無明顯差異，即對冠心病患者的血管結(jié)構(gòu)影響不大。

本研究的局限性在于:(1)納入的文獻(xiàn)和研究對象不多，這將影響Meta分析檢驗(yàn)效能。IVUS作為一種有創(chuàng)性、技術(shù)性要求較高的檢查，具有更加準(zhǔn)確、直觀的優(yōu)點(diǎn)，但是通常采用IVUS檢測或復(fù)查的患者不多，且能完成該項(xiàng)檢查的患者也較少，因此滿足條件的文獻(xiàn)不多，從而影響了對結(jié)論的推斷。(2)未檢索其他語種的RCT，可能造成分布偏倚。(3)納入研究所使用的降壓藥不同。(4)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者病情相對較重，因此推測這可能是造成與以往研究結(jié)論不同的原因。因?yàn)橥ǔ２捎肐VUS檢測的冠心病合并高血壓的患者已經(jīng)不處于高血壓早期，區(qū)別于一般以頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度作為檢測指標(biāo)的研究。(5)通過IVUS檢測的血管，只代表所測量區(qū)段的冠狀動(dòng)脈病變，不能完整地反映整個(gè)動(dòng)脈的情況，所以也不能完全、詳細(xì)地反映整個(gè)冠狀動(dòng)脈斑塊的情況。(6)各研究中的患者均受到多種因素的影響，如對照組的冠心病患者同時(shí)口服了降脂藥、抗血小板聚集的藥物，干擾了對斑塊體積變化的觀察，縮小了各組間斑塊變化的差異。如果進(jìn)行亞組分析，會減少一些干擾因素，但是因?yàn)榧{入文獻(xiàn)不多，不能進(jìn)一步深入分析。因此，今后還需要繼續(xù)采用IVUS進(jìn)行更長時(shí)間的跟蹤或隨訪。

綜上所述，由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高，發(fā)表偏倚的可能性較小，因此得出的結(jié)果可靠，對臨床有一定的指導(dǎo)意義。但是由于所納入的文獻(xiàn)并不多，影響了對結(jié)論的推斷，因此今后還需要更多大型的RCT來進(jìn)一步補(bǔ)充論證，從而為臨床合理地選擇降壓藥提供更多依據(jù)。

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