姜林凱 楚云超 劉敬平 張迅

多塞平鎮(zhèn)痛機制研究進展

姜林凱 楚云超 劉敬平 張迅

多塞平；鎮(zhèn)痛；研究進展

多塞平(Doxepin), 又名多慮平, 是一種傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants, TCAs), 臨床上主要用于抗抑郁及神經(jīng)官能癥的治療。近年來人們亦用于治療慢性疼痛,如多發(fā)性神經(jīng)炎、頭痛、關節(jié)痛及神經(jīng)病理性疼痛。然而治療慢性疼痛的劑量明顯低于發(fā)揮抗抑郁療效所需劑量時,即可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［1］。多塞平等三環(huán)類抗抑郁藥鎮(zhèn)痛作用機制以往認為主要是通過抑制去甲腎上腺素和5-HT受體,尤其是通過脊髓下行痛覺傳導途徑(descending spinal pain pathways)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［2］, 這不足以解釋其治療慢性疼痛的藥理機制。本文就多塞平在阻斷離子通道；作用于NMDA受體、內(nèi)源性腺苷、阿片受體；抑制炎性因子釋放等研究進展綜述如下。

1 阻斷感覺神經(jīng)元上的多種離子通道

鈉離子通道在外周神經(jīng)系統(tǒng)中小直徑軸突的傷害性感受的產(chǎn)生和傳導中起重要作用, 這也是局麻藥產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機制之一。在活體實驗中已發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥能阻斷多種電壓門控的離子通道。Michael等［3］利用膜片鉗技術觀察到阿米替林以劑量依賴方式、阻斷大鼠脊髓根部神經(jīng)節(jié)細胞膜河豚耐受的鈉離子通道電流。重復沖動的情況下, 也會產(chǎn)生強效的Na+阻斷作用, 且在電壓門控Na+通道上的作用位點與局麻藥重疊。同樣, Pancrazio JJ對牛的腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞的培養(yǎng)中同樣發(fā)現(xiàn), 多塞平、阿米替林等具有阻斷二乙基溴乙酰胺的Na+通道, 這種性質與局麻藥類似［4］。

2 作用于NMDA受體

研究表明, 外周興奮氨基酸受體NMDA和非NMDA都可強化疼痛信號。Kifeter G［5］在對多塞平、阿米替林等藥物對NMDA受體作用的研究中發(fā)現(xiàn), 多塞平等與NMDA受體有高度親和性, 具有強效的NMDA受體拮抗劑的特性。

多塞平等通過拮抗NMDA受體而發(fā)揮抗傷害作用。

3 與內(nèi)源性腺苷有關

脊髓中有腺苷受體存在, 主要分布于背角, 鞘內(nèi)應用腺苷能顯示出很強的鎮(zhèn)痛作用。有研究表明腺苷系統(tǒng)在阿米替林的抗傷害感受中起重要作用。經(jīng)推測多塞平也具有相似機制達到鎮(zhèn)痛效果。

4 α2-受體激動作用

阿米替林及代謝產(chǎn)物去甲阿米替林均可以抑制去甲腎上腺素再攝取, 起到同α腎上腺素能受體激動劑類似的鎮(zhèn)痛作用。α2-受體拮抗劑可拮抗三環(huán)類抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用,多塞平是5-HT、NA再攝取抑制劑。選擇性5-HT再攝取抑制劑在人體僅有微弱的鎮(zhèn)痛活性, 而選擇性NA再攝取抑制劑則能顯示更強的鎮(zhèn)痛活性。有實驗證明在鞘內(nèi)注射阿米替林前10 min給予一定劑量酚妥拉明, 阿米替林不能產(chǎn)生有效的抗痛覺作用。NA再攝取在抗傷害中起重要作用。

5 可能與阿片類受體有關

阿片受體拮抗劑可拮抗三環(huán)類抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用。三環(huán)類抗抑郁藥通過激活下行抗傷害系統(tǒng), 升高下行抗傷害系統(tǒng)中去甲腎上腺素和5-HT水平, 發(fā)揮阿片類的鎮(zhèn)痛作用［6］。既往實驗均已證明了三環(huán)類抗抑郁藥與內(nèi)源性阿片受體的關系。Gray［7］試驗中, 納洛酮使阿米替林抗鎮(zhèn)痛劑量-效應曲線右移, 而醋托啡使阿米替林、嗎啡抗痛效應明顯增強, 因此三環(huán)類典型代表阿米替林可能誘導內(nèi)源性阿片肽釋放。

6 可能抑制炎性因子釋放

炎性因子釋放可以誘導脊髓水平可塑性變化, 延長疼痛的持續(xù)狀態(tài)。有研究表明三環(huán)類抗抑郁藥能抑制中性細胞啟動高反應性, 抑制人滑液細胞的NO與前列腺素E2釋放［8］,刺激抗炎因子白介素10的釋放發(fā)揮抗炎抗傷害作用［9］。

綜上所述, 多塞平除了具有上述鎮(zhèn)痛作用機制外, 還可能與增強疼痛耐受、改善情緒, 阻滯K離子通道, 提高神經(jīng)元鈣水平, 抗膽堿、抗組胺作用, 作用于GABA受體等通過多種機制產(chǎn)生局部抗傷害作用［10-12］。

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251100 德州市齊河人民醫(yī)院(姜林凱)；濰坊醫(yī)學院麻醉學系(楚云超 劉敬平 張迅)

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