李曉雪 梁 毅

（中國(guó)藥科大學(xué)醫(yī)藥發(fā)展研究中心，江蘇南京210009）

0 引言

化學(xué)原料藥在我國(guó)醫(yī)藥制品出口額中所占比重最大，大宗化學(xué)原料藥更是我國(guó)醫(yī)藥出口的主力軍。我國(guó)《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》中提到，我國(guó)醫(yī)藥出口持續(xù)快速增長(zhǎng)，2010年，出口總額達(dá)到397億美元，“十一五”期間年均增長(zhǎng)23.5%。我國(guó)作為世界最大化學(xué)原料藥出口國(guó)的地位得到進(jìn)一步鞏固。而在未來幾年，隨著專利藥的到期及仿制藥市場(chǎng)的繁榮，將拉動(dòng)仿制原料藥的需求，這將成為我國(guó)原料藥出口的機(jī)遇。

中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)出口到歐盟的原料藥數(shù)量約占醫(yī)藥商品年出口量的25%左右，歐盟是我國(guó)原料藥貿(mào)易的主要市場(chǎng)之一，可以說歐盟出口政策情況的變化對(duì)我國(guó)醫(yī)藥出口影響是比較大的。為防止假藥流入正規(guī)銷售渠道，近年來，歐盟不斷提高藥品的進(jìn)口門檻。2011年，歐盟對(duì)2001年的藥品管理法（2001/83/EU號(hào)指令）進(jìn)行了較大修改，并于當(dāng)年6月8日頒布了第2011/62/EU號(hào)指令（以下簡(jiǎn)稱62號(hào)令）。

1 歐盟2011/62/EU號(hào)指令的有關(guān)內(nèi)容

62號(hào)令的核心內(nèi)容主要涉及藥品安全特性、藥品流通管理規(guī)范（GDP）、網(wǎng)絡(luò)銷售、活性物質(zhì)（原料藥）和輔料4個(gè)方面。該指令自2013年7月2日起正式實(shí)施。歐盟相繼頒布配套文件《人用藥物活性物質(zhì)生產(chǎn)監(jiān)管框架評(píng)估實(shí)施辦法》、《關(guān)于人用藥物活性成分的GMP原則及指南授權(quán)法案》、《人用藥物活性物質(zhì)進(jìn)口書面證明格式草案》。

1.1 62號(hào)令關(guān)于原料藥的主要內(nèi)容

62號(hào)令中最為核心的對(duì)中國(guó)影響最大的為加強(qiáng)對(duì)活性物質(zhì)的監(jiān)管。62號(hào)令加入的“條款46b”要求：

（1）成員國(guó)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣泶_保在他們的領(lǐng)域內(nèi)生產(chǎn)、進(jìn)口和銷售的活性物質(zhì)，包括用于出口的活性物質(zhì)，符合GMP和GDP要求。

（2）活性物質(zhì)只有滿足以下條件才可以被進(jìn)口：

1）活性物質(zhì)在符合GMP或至少等同于條款47第3段要求下生產(chǎn)；

2）活性物質(zhì)有一份來自第3方出口國(guó)藥監(jiān)部門的官方書面證明，包括：適用于出口產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)的GMP至少等同于條款47第3段下的要求（即歐盟GMP要求）；對(duì)生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施定期、嚴(yán)格、透明的GMP檢查，包括定期檢查和飛行檢查，以確保對(duì)公眾健康的保護(hù)水平至少等同于歐盟的標(biāo)準(zhǔn)；第3方出口國(guó)應(yīng)及時(shí)向歐盟通報(bào)違反GMP的案例（即建立預(yù)警機(jī)制）。

（3）如果出口國(guó)在條款111b所列的清單上（國(guó)別豁免名單），此條款不適用。

（4）當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的出口用的活性物質(zhì)已被成員國(guó)之一檢查，并且結(jié)果是符合條款47第3段規(guī)定的GMP指南和原則，此條款規(guī)定的要求可以被任何成員國(guó)在和委員會(huì)聯(lián)系過的條件下，且不超過GMP證書有效期內(nèi)棄用。

1.2 條款解讀

能夠獲得豁免名單的國(guó)家，為已經(jīng)和歐盟簽訂涵蓋活性物質(zhì)生產(chǎn)的醫(yī)藥產(chǎn)品GMP的互認(rèn)協(xié)議的國(guó)家（MRA）、人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)成員國(guó)（ICH）或國(guó)際藥品檢查合作成員國(guó)（PIC/S）。因我國(guó)不在豁免國(guó)家名單范圍內(nèi)，所以要出具出口監(jiān)管部門的書面證明，以此表明該進(jìn)口商的藥品生產(chǎn)符合歐盟要求的標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)歐盟頒發(fā)的“62號(hào)令”和“進(jìn)口人用藥品活性物質(zhì)的問答”可總結(jié)出以下不需出具書面證明的情況。

（1）不論是否獲得歐盟GMP認(rèn)證，自2013年7月2日起，活性物質(zhì)在進(jìn)入歐盟市場(chǎng)時(shí)都需要提供書面證明。但獲得歐盟GMP認(rèn)證的企業(yè)將享有一個(gè)例外，即歐盟指令在轉(zhuǎn)換為成員國(guó)法規(guī)時(shí)有一個(gè)例外條件，為了保證成員國(guó)的藥品可及性，成員國(guó)可以決定通過歐盟GMP且在證書有效期內(nèi)的企業(yè)豁免，即該企業(yè)可省去出具出口國(guó)的書面證明。

（2）用于轉(zhuǎn)口、獸藥、以醫(yī)療器械類進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的產(chǎn)品的活性物質(zhì)不需要提供書面證明。

（3）血液制品不需提供書面證明，但有藥理學(xué)、免疫學(xué)、代謝作用活性的血液制品衍生物屬于活性物質(zhì)，需要提供書面證明。

（4）活性物質(zhì)的起始原料、混有輔料的活性物質(zhì)不需要提供書面證明。

（5）氯化鈉、VC、蔗糖等產(chǎn)品由于更多是用于食品行業(yè)，可作為膳食補(bǔ)充劑出口，不需提供書面證明。

2 我國(guó)原料藥出口歐盟現(xiàn)狀

2011年，中國(guó)共有對(duì)歐化學(xué)原料藥（活性物質(zhì)）出口企業(yè)3833家，出口金額45億美元，藥用原料藥出口企業(yè)2400家，出口金額37億美元。據(jù)歐洲仿制藥協(xié)會(huì)估計(jì)，歐盟75%的原料藥來源于歐盟以外地區(qū)，其中約20%來自中國(guó)。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)統(tǒng)計(jì)，2012年，我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)共向歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）提交CEP申請(qǐng)173份，較2011年同比增長(zhǎng)34.1%，有效證書總數(shù)達(dá)到393份。我國(guó)現(xiàn)有原料藥生產(chǎn)企業(yè)中有400多個(gè)原料藥產(chǎn)品獲得國(guó)外的GMP認(rèn)證，包括WHO、美國(guó)、歐盟、日本以及PIC/S組織成員等，有些企業(yè)的多個(gè)產(chǎn)品獲得認(rèn)證。另?yè)?jù)估計(jì)，我國(guó)獲得歐盟GMP認(rèn)證的原料藥企業(yè)有80多家，其中不少企業(yè)還因?yàn)槎ㄆ跈z查中存在問題而被吊銷了認(rèn)證。

3 62號(hào)令對(duì)我國(guó)的影響

3.1 政府方面

一方面，此次歐盟62號(hào)指令的實(shí)施加速了我國(guó)整治原料藥生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的進(jìn)程，對(duì)原料藥出口歐盟出具證明文件也將從根本上凈化國(guó)際貿(mào)易購(gòu)銷鏈條。某種程度上說，歐盟新指令也體現(xiàn)了對(duì)中國(guó)監(jiān)管部門的藥品監(jiān)管和執(zhí)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)可。事實(shí)上，出具證明文件的本質(zhì)是，歐盟試圖通過國(guó)家信用手段凈化歐盟市場(chǎng)，提高進(jìn)口產(chǎn)品的安全性。這也就意味著要求我國(guó)的藥監(jiān)部門為企業(yè)的境外銷售提供擔(dān)保，相當(dāng)于要為企業(yè)承擔(dān)責(zé)任。所以從另一方面看，對(duì)于我國(guó)監(jiān)管部門來說也帶來了未來監(jiān)管中亟待破解的難題。

3.1.1 基礎(chǔ)概念的不同

國(guó)際上原料藥是指具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)，即活性成分（AS）的概念，而不是我們通常所說的原料藥（API）的概念，我國(guó)也還沒有官方對(duì)此概念的定義?；钚猿煞謱?duì)應(yīng)的產(chǎn)品范圍比原料藥對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品范圍廣泛。我國(guó)對(duì)于原料藥生產(chǎn)有著較為嚴(yán)格的監(jiān)管，但是對(duì)于有些具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)，即活性成分AS，由于生產(chǎn)沒有按照原料藥監(jiān)管，總會(huì)出現(xiàn)質(zhì)量等問題。

從海關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，在我國(guó)活性物質(zhì)出口結(jié)構(gòu)中，有相當(dāng)一部分是化工企業(yè)生產(chǎn)的，由于未按藥品生產(chǎn)規(guī)范生產(chǎn)，其生產(chǎn)成本較低，質(zhì)量難以保證，這類產(chǎn)品的出口不僅擾亂了出口市場(chǎng)秩序，同時(shí)也形成了安全隱患，被國(guó)外所詬病。國(guó)家藥品監(jiān)管部門也曾努力推進(jìn)原料藥企業(yè)GMP認(rèn)證，但由于監(jiān)管權(quán)限所限，化工企業(yè)未進(jìn)行相關(guān)認(rèn)證卻生產(chǎn)原料藥的情況仍大量存在。這部分產(chǎn)品在國(guó)際貿(mào)易中占據(jù)成本優(yōu)勢(shì)，對(duì)規(guī)范原料藥出口造成一定沖擊。未來國(guó)家藥品監(jiān)管部門可通過對(duì)該種情況不出具相關(guān)證明而限制其出口歐盟。

3.1.2 工作量增大

從出具書面證明的角度看，2011年，我國(guó)對(duì)歐出口原料報(bào)關(guān)批次約為76000單，涉及原料藥品種達(dá)900多個(gè)，每個(gè)報(bào)關(guān)批次可能涉及多個(gè)品種，要求我國(guó)監(jiān)管部門對(duì)所有原料藥對(duì)歐出口企業(yè)根據(jù)歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)開展等效性監(jiān)管，工作量是很大的。在這種情況下，監(jiān)管部門只會(huì)對(duì)那些有藥品生產(chǎn)許可證并通過國(guó)內(nèi)新版GMP認(rèn)證的企業(yè)出具書面證明，而那些在國(guó)內(nèi)沒有通過GMP認(rèn)證的企業(yè)將面臨出口歐盟國(guó)家受阻的境地。

3.1.3 監(jiān)管要求更為嚴(yán)格

出口歐盟的原料藥許多是通過轉(zhuǎn)口貿(mào)易完成的，按歐盟要求伴隨進(jìn)口原料藥的書面確認(rèn)應(yīng)由生產(chǎn)原料藥的非歐盟國(guó)家頒發(fā)，即使該原料藥是通過另一個(gè)非歐盟國(guó)家進(jìn)口。因此，文件防偽，確認(rèn)其唯一性顯得特別重要。

3.2 企業(yè)方面

62號(hào)指令的實(shí)施，對(duì)于部分企業(yè)來說是機(jī)遇大于挑戰(zhàn)，一些希望走向國(guó)際化、進(jìn)軍歐盟市場(chǎng)的企業(yè)，可以借此機(jī)會(huì)淘汰大量競(jìng)爭(zhēng)力弱的對(duì)手。對(duì)相當(dāng)一部分小企業(yè)，特別是連國(guó)內(nèi)新版GMP認(rèn)證都未通過的企業(yè)來說，出口歐盟市場(chǎng)的大門已經(jīng)逐漸關(guān)閉。

盡管我國(guó)新版GMP標(biāo)準(zhǔn)與歐盟已經(jīng)很接近，但由于我國(guó)企業(yè)的軟件管理水平還未完全與國(guó)際接軌，加之員工的培訓(xùn)脫節(jié)，我國(guó)企業(yè)在接受外國(guó)政府機(jī)構(gòu)和企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)往往出現(xiàn)這樣和那樣的問題。目前中國(guó)還尚未與歐盟簽訂GMP雙邊互認(rèn)協(xié)議，即使通過中國(guó)新版GMP認(rèn)證的企業(yè)也不一定能順利通過歐盟的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。因此，“至少相當(dāng)于歐盟GMP的標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)通過中國(guó)新版GMP的企業(yè)又提出了更高的要求。

4 應(yīng)對(duì)62號(hào)令的措施

4.1 提高技術(shù)含量附加值

原料藥出口壁壘不斷提高，對(duì)原料藥傳統(tǒng)發(fā)展方式的限制將會(huì)越來越多。高能耗、高污染、低附加值的原料藥生產(chǎn)模式已經(jīng)明顯不可持續(xù)。企業(yè)應(yīng)通過技術(shù)創(chuàng)新，減少能源和資源耗費(fèi)，向化學(xué)原料藥的產(chǎn)業(yè)鏈下游發(fā)展，提高出口商品的結(jié)構(gòu)層次、技術(shù)含量和附加值。

4.2 嚴(yán)格實(shí)施GMP要求

隨著美國(guó)、歐盟和日本三方在藥品注冊(cè)程序和法規(guī)上的相互協(xié)調(diào)，歐盟在進(jìn)口的原料藥注冊(cè)中逐步接近美國(guó)FDA的偏重現(xiàn)場(chǎng)GMP檢查的辦法，今后有可能對(duì)每一家提出認(rèn)證的生產(chǎn)廠家進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)的GMP檢查。因此，企業(yè)應(yīng)在嚴(yán)格實(shí)施我國(guó)新版GMP基礎(chǔ)上，積極靠攏國(guó)外GMP認(rèn)證。此外，前文已經(jīng)介紹在62號(hào)令中獲得歐盟GMP認(rèn)證的企業(yè)將享有一個(gè)例外，成員國(guó)可以決定通過歐盟GMP且在證書有效期內(nèi)的企業(yè)豁免，即該企業(yè)可省去出具出口國(guó)的書面證明。

4.3 逐步走向國(guó)際技術(shù)互認(rèn)

中國(guó)處于全球藥品產(chǎn)業(yè)鏈的最前端，中國(guó)原料藥管理關(guān)系到全球藥品安全體系建設(shè)。然而中國(guó)與西方國(guó)家的藥品管理體系差別很大，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和GMP也缺少互認(rèn)，如何協(xié)調(diào)中外藥品管理法規(guī)體系是擺在中外藥品管理機(jī)構(gòu)面前的共同課題。我國(guó)監(jiān)管部門應(yīng)進(jìn)一步完善藥品監(jiān)管體系和執(zhí)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。在整體上與國(guó)際市場(chǎng)加強(qiáng)溝通，在未來逐步走向國(guó)際技術(shù)互認(rèn)。

5 結(jié)語(yǔ)

藥監(jiān)部門對(duì)出口歐盟原料藥出具證明文件措施的實(shí)施，將對(duì)我國(guó)原料藥出口購(gòu)銷供應(yīng)鏈進(jìn)行全面梳理，使之最終走向透明，這對(duì)于監(jiān)管部門和企業(yè)來說都是一個(gè)挑戰(zhàn)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，此舉有利于凈化我國(guó)原料藥市場(chǎng)，增強(qiáng)我國(guó)原料藥的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。歐盟進(jìn)口門檻不斷提高實(shí)際上也促進(jìn)中國(guó)企業(yè)自身的競(jìng)爭(zhēng)力和議價(jià)能力的提高，原料藥企業(yè)需要積極提高自身水平，在國(guó)內(nèi)GMP認(rèn)證的基礎(chǔ)上，積極推進(jìn)進(jìn)入歐美市場(chǎng)的產(chǎn)品認(rèn)證工作，滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)更高水平醫(yī)藥產(chǎn)品的需求，同時(shí)以質(zhì)優(yōu)物美、價(jià)格合理的優(yōu)勢(shì)開拓國(guó)際原料藥市場(chǎng)，提高產(chǎn)品附加值和出口產(chǎn)品的檔次水平。