唐蜀華 范群麗

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

“瘀熱”病機(jī)本質(zhì)探析
——周仲瑛國(guó)醫(yī)大師“瘀熱”相關(guān)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)發(fā)微之四

唐蜀華 范群麗

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

“瘀熱”是多種外感、內(nèi)傷疾病發(fā)生發(fā)展過程中所產(chǎn)生的病理因素，是疾病某一階段的主要病機(jī)。近年來，借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和手段，從不同層次研究瘀熱證型微觀變化的評(píng)價(jià)指標(biāo)取得了一定進(jìn)展，主要包括：臨床表征分析、炎癥標(biāo)志物相關(guān)性、細(xì)胞因子相關(guān)性、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、血小板功能變化、血液流變學(xué)指標(biāo)異常、凝血與纖溶平衡失調(diào)、基因及基因多態(tài)性。加強(qiáng)微觀辨證研究，借用現(xiàn)代新科技、新材料，設(shè)計(jì)出能反映中醫(yī)理論的有關(guān)檢測(cè)手段，對(duì)四診進(jìn)行補(bǔ)充發(fā)揮，可使瘀熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)化與客觀化，從而能更準(zhǔn)確精細(xì)地揭示其病機(jī)本質(zhì)。

瘀熱 觀察指標(biāo) 綜述

“瘀熱”是多種外感、內(nèi)傷疾病發(fā)生發(fā)展過程中所產(chǎn)生的病理因素，是疾病某一階段的主要病機(jī)。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)瘀熱廣泛存在于多種疾病的病變過程中，首先較為系統(tǒng)地提出“瘀熱相搏證”這一臨床重要證候，即火熱毒邪或兼夾痰濕壅于血分，搏血為瘀，致血熱、血瘀兩種病理因素互為搏結(jié)、相合為患而形成的一種證型[1-2]。由于歷史條件的限制，傳統(tǒng)的辨證僅僅靠醫(yī)者感官去收集臨床資料，因觀察角度不同，加之醫(yī)者的醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)及思維方法不同，對(duì)同一病證，不同的醫(yī)生可能辨出不同的證。加強(qiáng)微觀辨證研究，借用現(xiàn)代新科技、新材料，設(shè)計(jì)出能反映中醫(yī)理論的有關(guān)檢測(cè)手段，可以對(duì)四診進(jìn)行補(bǔ)充發(fā)揮。只有這樣，使四診客觀化，癥狀規(guī)范化，才能使證候規(guī)范落到實(shí)處。近年來，中醫(yī)“瘀熱”證臨床客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)研究取得了一定進(jìn)展，為“瘀熱”證型的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化研究提供了依據(jù)，深化了對(duì)“瘀熱”證型病機(jī)本質(zhì)的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，對(duì)“瘀熱”本質(zhì)的現(xiàn)代研究作一概述。

1 “瘀熱”證臨床表征分析

“瘀熱”證的病機(jī)包括血瘀與血熱兩端[1]。由于血的功能無所不及，故血瘀的臨床表現(xiàn)也十分復(fù)雜，可以涉及各個(gè)臟腑及多個(gè)部位，盡管如此，它還是有許多常見和共同特點(diǎn)，如疼痛、發(fā)熱、出血、皮膚、黏膜出現(xiàn)青紫、瘀斑、瘀點(diǎn)等。血熱的臨床表現(xiàn)主要是自覺或他覺的發(fā)熱，不伴有或只有很輕很短時(shí)間的惡寒。理論上，“瘀熱”證的臨床表征應(yīng)當(dāng)是血瘀與血熱并見，但實(shí)際臨床表現(xiàn)不盡如此。

葉氏等[3]通過大樣本病案分析總結(jié)，從周仲瑛教授經(jīng)治的6005例臨床病案中選擇“瘀熱”病案1024例，建立“瘀熱”病案數(shù)據(jù)庫，從瘀熱相關(guān)四診信息、病機(jī)證素、方藥3個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果顯示，“瘀熱”病機(jī)在臨床病案中出現(xiàn)率為20.8%，涉及內(nèi)外婦兒等科160種疾??；瘀熱病機(jī)信息表征依次是口干、便干、乏力、尿黃、脅痛、神疲、腹脹、頭昏、關(guān)節(jié)不適等（均超過11%）；涉及病理因素以熱、瘀、虛、瘀熱為最多（均超過50%），病位主要在肝、腎，涉及五臟六腑?？梢姡梆鰺帷币娪谂R床多種疑難病癥過程中，臨床信息表征具有一定規(guī)律可循，常與其他病機(jī)兼夾復(fù)合為患，且瘀熱每多兼陰虛。

吳氏等[4]首次采用量表的方法探討“瘀熱”的定量測(cè)量，并基于中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代生存質(zhì)量量表和心理學(xué)量表的制定方法，分析了“瘀熱”病因全病域測(cè)量量表和具體疾病特異性量表（共性和個(gè)性量表）研制思路，“瘀熱”存在于出血性疾病、流行性出血熱、急性腎功能衰竭、支氣管擴(kuò)張、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肝炎、慢性乙型病毒性肝炎等多種內(nèi)科難治性疾病的發(fā)病過程中，并且在某一特定疾病中又以特異性子證候表現(xiàn)出來，這種“瘀熱”所顯示的證候?qū)哟涡院投嗑S性，反映了中醫(yī)“瘀熱”量表制定的層次性和多維特性。該法闡述了“瘀熱”病因臨床測(cè)定量表制定的重要性和必要性，為“瘀熱”證的臨床辨證具體化、客觀化作了有益的探索。

2 炎癥標(biāo)志物相關(guān)性

炎癥反應(yīng)最重要的指標(biāo)是C-反應(yīng)蛋白（CRP），它是最早被認(rèn)識(shí)的重要的急性反應(yīng)蛋白，是機(jī)體在受到感染或組織損傷時(shí)血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)，是一種非特異的炎癥標(biāo)志物。近年的研究揭示了CRP直接參與了炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，并且是心血管疾病最強(qiáng)有力的預(yù)示因子與危險(xiǎn)因子。

孫氏等[5]收集136例急性缺血性腦卒中患者，其中血瘀證組66例，應(yīng)用二分類變量的多元Logistic逐步回歸方法對(duì)血瘀證與性別、C反應(yīng)蛋白等進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者血瘀證與C反應(yīng)蛋白有正相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)3.020，P=0.038，OR=20.499），說明C反應(yīng)蛋白異常是出現(xiàn)血瘀證的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，C反應(yīng)蛋白可以作為急性缺血性腦卒中患者血瘀證的生物學(xué)指標(biāo)。

超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和CRP是同一種蛋白質(zhì)，是臨床實(shí)驗(yàn)室采用了超敏感檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)到的低濃度CRP，hs-CRP除了提供炎癥存在證據(jù)外，還在炎癥前和血栓形成前作用中扮演了一個(gè)主動(dòng)的角色，它通過影響凝血、纖溶功能而促進(jìn)血栓的形成。毛氏等[6]發(fā)現(xiàn)在正常人、非血瘀證和血瘀證冠心病患者中，hs-CRP呈遞增性增高，說明冠心病血瘀證患者在動(dòng)脈粥樣硬化過程中可能較非血瘀證患者存在更為嚴(yán)重的慢性炎性反應(yīng)。hs-CRP升高可作為冠心病血瘀證微觀辨證參考指標(biāo)之一。

3 細(xì)胞因子相關(guān)性

細(xì)胞因子是多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)免疫、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種功能。其中白介素6（IL-6）是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的一種多肽物質(zhì)，具有分化和促進(jìn)生長(zhǎng)作用的多種生物活性的細(xì)胞因子，是機(jī)體細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要成員，其不僅作用于免疫系統(tǒng)本身，亦廣泛作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌和心血管等系統(tǒng)，是參與機(jī)體各種調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞因子。IL-6在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用，是炎癥免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)[7]。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種由多核巨細(xì)胞產(chǎn)生的有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，一方面它具有調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，能使某些腫瘤細(xì)胞壞死，另一方面則介導(dǎo)炎癥過程、組織損傷、休克等病理生理反應(yīng)。IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子可作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱，同時(shí)還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放一系列炎性介質(zhì)（如NO、氧自由基等），通過協(xié)同作用改變凝血功能，導(dǎo)致組織損傷及彌漫性血管內(nèi)凝血。這與“瘀熱證”的病機(jī)相符。

許氏等[8]預(yù)先注射大腸桿菌內(nèi)毒素再采用插線阻斷大鼠中動(dòng)脈法制備瘀熱證腦缺血模型，觀察瘀熱證腦缺血大鼠外周血中細(xì)胞因子指標(biāo)IL-6、TNF-α含量均有顯著升高。

蔣氏等[9]在臨床為探討高血壓胰島素抵抗患者瘀熱證候與炎癥因子的關(guān)系，共觀察高血壓患者92例，采用HOMA模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR），根據(jù)是否伴有胰島素抵抗分為伴胰島素抵抗IR組和不伴胰島素抵抗的NIR組，同樣發(fā)現(xiàn)IR組瘀熱證候積分、HOMA-IR、TNF-α、IL-6明顯高于NIR組（P<0.05），且瘀熱證候積分與TNF-α、IL-6存在顯著正相關(guān)。說明高血壓胰島素抵抗炎癥機(jī)制與中醫(yī)瘀熱病理因素具有一定的相關(guān)性。

4 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

血漿內(nèi)皮素（ET）、熱休克蛋白70（HSP70）是與血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）損傷密切相關(guān)的生物活性物質(zhì)[10]。其中，ET是目前已知的最強(qiáng)的血管收縮劑，是VEC損傷時(shí)表達(dá)的重要因子。HSP70具有重要的抗氧化損傷作用，反映了機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度。

江氏等[11]為研究具有中醫(yī)“熱毒血瘀證”表征的大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）損傷以闡釋中醫(yī)“熱毒血瘀證”的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。將大鼠腹腔注射內(nèi)毒素即脂多糖（LPS），連續(xù)8周，在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行行為學(xué)分析、檢測(cè)舌血氧飽和度基礎(chǔ)上，檢測(cè)血漿內(nèi)皮素（ET）、熱休克蛋白-70（HSP70），結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射毒素后大鼠活動(dòng)減少，舌血氧飽和度降低，早期血漿ET、HSP70增高。說明“熱毒血瘀證”存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，VEC損傷在中醫(yī)“熱毒血瘀證”發(fā)展過程可能起著重要作用。

5 血小板功能

血栓烷B2（TXB2）和6-酮-前列腺素（6-Keto-PGF1α）是與血小板活化密切相關(guān)的生物活性物質(zhì)。血栓素A2（TXA2）由血小板產(chǎn)生，具有強(qiáng)烈的促血小板聚集和促血管收縮作用。前列環(huán)素（PGI2）由VEC合成，具有強(qiáng)烈的抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，代謝產(chǎn)物分別為TXB2和6-Keto-PGF1α，其比值可反映血小板活化情況。

江氏等[11]發(fā)現(xiàn)“熱毒血瘀證”表征的大鼠TXB2/6-Keto-PGF1α增高，晚期TXB2/6-Keto-PGF1α降低，揭示中醫(yī)“熱毒血瘀證”存在血小板功能障礙。

許氏等[12]從大鼠尾靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素（LPS）建立瘀熱證大鼠動(dòng)物模型，觀察給予內(nèi)毒素后不同時(shí)間大鼠體溫、凝血時(shí)間、血液黏度及動(dòng)靜脈短路血栓等指標(biāo)的改變。大鼠尾靜脈給予內(nèi)毒素后0.5h、1h、2h體溫升高，1h時(shí)體溫升高達(dá)峰值，2h后體溫開始逐漸下降，3h時(shí)體溫降到正常水平，與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，在給予內(nèi)毒素后的2h之內(nèi)大鼠有“熱”的表現(xiàn)。大鼠血小板最大聚集率在給予內(nèi)毒素后2h達(dá)峰值，給內(nèi)毒素2h、3h后大鼠的凝血時(shí)間縮短、血液黏度增加，動(dòng)靜脈旁路血栓濕重增加，其中給內(nèi)毒素2h后的效果更為顯著。因此，大鼠給內(nèi)毒素后有“瘀”的表現(xiàn)，且表現(xiàn)最明顯的是給內(nèi)毒素后的2h。從而反證了瘀熱證大鼠存在凝血異常及血小板功能障礙。

金氏等[13]取健康青紫蘭家兔30只各組均用精制大腸桿菌內(nèi)毒素制成符合瘀熱型血證的DIC模型。結(jié)果表明TXB2在家兔DIC早期顯著增高，說明血小板合成釋放TXA2功能亢進(jìn)和聚集性增強(qiáng)，TXA2升高和瘀熱型血證（DIC）的形成密切相關(guān)，至其后期呈下降趨勢(shì)，可能與血小板數(shù)量的急劇減少、合成釋放功能受到破壞和抑制有關(guān)，這與血小板聚集性下降、內(nèi)臟出血的結(jié)果相一致，表明此時(shí)已處于消耗性低凝血期。

6 血液流變學(xué)異常

血液流變性異?？蓪?dǎo)致血液循環(huán)障礙，從而調(diào)整血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，進(jìn)而影響血管緊張度、凝血傾向、血栓形成，引起組織缺血、缺氧，代謝及功能失調(diào)等一系列嚴(yán)重后果。血液流變學(xué)的異常是血瘀證的重要病理基礎(chǔ)之一，大多數(shù)血瘀證可導(dǎo)致血液濃、黏、凝、聚狀態(tài)[14]。

肇氏[15]將Wistar大鼠造成血瘀模型，觀察其全血比黏度、血漿黏度、相對(duì)黏度、紅細(xì)胞聚積指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果血瘀模型組與正常對(duì)照組相比，血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)明顯增高（P<0.05或P<0.01），證明血瘀證模型大鼠血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)增高，是導(dǎo)致血瘀證成因之一。

郝氏等[16]探討不同劑量?jī)?nèi)毒素誘導(dǎo)的瘀熱互結(jié)證大鼠模型血液流變學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量?jī)?nèi)毒素誘導(dǎo)建立的瘀熱互結(jié)證大鼠模型的血液流變學(xué)指標(biāo)均呈低黏、低濃、低聚、低凝狀態(tài)。臨床上呈低黏、低聚、低濃、低凝狀態(tài)者往往有出血傾向。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為出血傾向者因有離經(jīng)之血，多同時(shí)存在著瘀血，尤其是在溫?zé)岵∵^程中出現(xiàn)皮膚斑疹、腔道出血，多與瘀血有關(guān)或由瘀血所引起[17]。呈低黏、低聚、低濃、低凝狀態(tài)者也是支持瘀血診斷的依據(jù)。

7 凝血與纖溶的影響

凝血和纖維蛋白溶解功能的平衡是機(jī)體保持正常血流的基礎(chǔ)之一，血栓性疾病的發(fā)生是這種平衡發(fā)生紊亂的結(jié)果。瘀熱證常合并凝血與纖溶的異常。許氏等[8]觀察瘀熱證腦缺血大鼠外周血中凝血相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)凝血因子Ⅸ、FIB含量均有顯著升高，TT、APTT、PT時(shí)間顯著縮短。

8 基因及基因多態(tài)性

遺傳因素對(duì)某些疾病的發(fā)生起著決定性的作用，研究者們致力于發(fā)現(xiàn)某些疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。基因多態(tài)性是指一種基因在人群中至少有2種表型，出現(xiàn)頻度均>1%，它反映了進(jìn)化過程中基因組與內(nèi)、外環(huán)境相互作用的結(jié)果，是不同個(gè)體生物學(xué)形狀和對(duì)疾病的易感性差別的原因。對(duì)基因多態(tài)性的認(rèn)識(shí)，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)走向個(gè)體化診斷和治療，這與中醫(yī)學(xué)根據(jù)證候的不同而辨證論治有相似之處?！梆鰺帷弊C的基因及基因多態(tài)性已有相關(guān)研究[18]。

以氏等[19]為了解瘀熱互結(jié)證（熱證）內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和相關(guān)蛋白表達(dá)的影響，采用注射角叉菜膠法建立大鼠熱證模型，造模成功后取心、肺、肝、腎、脾，采用HE染色、免疫組化和原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記技術(shù)（TUNEL）檢測(cè)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因蛋白（Bcl-2）、腫瘤基因p53蛋白（p53）表達(dá)及細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果顯示熱證模型組凋亡明顯增多（P＜0.05），p53表達(dá)有降低趨勢(shì)，Bcl-2表達(dá)明顯降低（P＜0.05）。熱證細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯增多，說明熱證時(shí)DNA損傷明顯，血管內(nèi)皮凋亡增多，提示這可能涉及第二信使（如炎癥因子、氧自由基等）增多，導(dǎo)致凋亡信號(hào)通路激活。熱證模型Bcl-2表達(dá)明顯降低，說明熱證細(xì)胞凋亡抑制減弱，凋亡增多。功能性促凋亡蛋白p53可負(fù)向調(diào)節(jié)Bcl-2而促進(jìn)凋亡。

李氏等[20]采用全序列基因測(cè)序法檢測(cè)59例高血壓胰島素抵抗（IR）患者和100例健康體檢者的ApoE基因型，IR患者E3/3型及ε3頻率顯著低于、E3/4型及ε4頻率顯著高于正常體檢者（P<0.05）。E3/4+E4/4型瘀熱證積分顯著高于E3/3、E2/3型（P<0.05）、FINS及HOMA-IR指數(shù)明顯高于E2/3型（P<0.05）。提示了高血壓胰島素抵抗瘀熱證與ApoE基因型多態(tài)性具有一定的相關(guān)性，含ε4等位基因者具有更為明顯的胰島素抵抗和瘀熱證特點(diǎn)。

駱氏等[21]發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶基因CT/TT類型可能是漢族人群高血壓病血瘀證發(fā)病的易感危險(xiǎn)因素之一。

9 小結(jié)

“瘀熱”證是在溫病發(fā)生發(fā)展過程中既有熱毒熾盛又見血瘀癥候的一類急性發(fā)熱性疾病，由血瘀和血熱兩種病理因素相互搏結(jié)而成。近年來，借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和手段，從不同層次研究瘀熱證型微觀變化的評(píng)價(jià)指標(biāo)取得了一定進(jìn)展，但仍存在一些問題。（1）瘀熱證病種多，涉及的各種血管內(nèi)皮相關(guān)

及血液相關(guān)的指標(biāo)繁多，在中醫(yī)證候研究中，觀察指標(biāo)選擇恰當(dāng)與否，直接關(guān)系到研究結(jié)論的真實(shí)性和可靠性。（2）瘀熱證的動(dòng)物造模未能統(tǒng)一，影響了實(shí)驗(yàn)研究結(jié)論的可靠性。（3）目前研究多局限于單個(gè)基因或少數(shù)基因產(chǎn)物，尚未整體從生物通路調(diào)控相關(guān)基因來研究，且研究多采用傳統(tǒng)PCR技術(shù)，存在一定的局限性。隨著人類HCP的完成，人類后基因組計(jì)劃的開展，高通量基因分型技術(shù)的發(fā)展和生物信息學(xué)分析平臺(tái)的建立，代謝組學(xué)技術(shù)更接近癥候的表型，設(shè)計(jì)出能反映“瘀熱”證的有關(guān)檢測(cè)手段，對(duì)四診進(jìn)行補(bǔ)充發(fā)揮，可使“瘀熱”證的診斷標(biāo)準(zhǔn)化與客觀化，從而更準(zhǔn)確精細(xì)地揭示其病機(jī)本質(zhì)。

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編輯：王沁凱

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1672-397X（2014）10-0001-04

唐蜀華（1941-），男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，江蘇省名中醫(yī)，享受政府特殊津貼。擅長(zhǎng)中醫(yī)內(nèi)科急診和心腦血管疾病的診治。

范群麗，ccu1978@sina.com

2014-08-07