呂明慧,楊光輝,何奕坤

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，上海 201203)

結(jié)締組織病(CTD)常繼發(fā)肺間質(zhì)病變(ILD)，早期以肺泡炎為主，晚期逐漸發(fā)展成肺間質(zhì)纖維化，臨床表現(xiàn)為咳、痰、喘。治療困難，無特效藥物,成為CTD威脅患者生命安全的主要并發(fā)癥之一[1]。目前本病西醫(yī)治療主要以糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑為主，但療效不滿意且毒副反應(yīng)較多。近年來，大量學(xué)者運(yùn)用中醫(yī)藥治療本病，在科研及臨床試驗(yàn)中取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 各家經(jīng)驗(yàn)

1.1 益氣活血 楊效華[2]認(rèn)為，無論是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，還是肺間質(zhì)纖維化都屬于痹證，由于各種原因致病變局部脈絡(luò)痹阻不通、氣血不足，病機(jī)辨證為氣虛血瘀，治療時(shí)強(qiáng)調(diào)補(bǔ)氣養(yǎng)血，活血通絡(luò)、解毒化瘀，基本方黃芪、金銀花、當(dāng)歸、甘草。用藥時(shí)注意標(biāo)本兼顧，化痰通絡(luò)并重，以咳嗽、氣短為主時(shí)，加浙貝母、瓜蔞皮、穿山龍、石韋益氣活血，通絡(luò)化痰，止咳平喘。張鳳山[3]認(rèn)為本病屬“肺痹”范疇，氣虛血瘀、肺絡(luò)痹阻是主要病機(jī)，臨床治宜益氣活血化瘀，溫通肺絡(luò)?；痉剑喝?、莪術(shù)、黃芪、川貝母、杏仁、炙甘草。急性加重期痰熱壅肺加魚腥草、石膏；痰瘀阻肺加蘇子、半夏、桔梗；慢性遷延期本虛標(biāo)實(shí)，氣陰兩虛，加沙參、麥冬、枇杷葉、桑白皮；晚期氣虛風(fēng)寒犯肺加荊芥、紫菀、百部、白術(shù)、防風(fēng)。

1.2 溫補(bǔ)陽氣 王書臣[4]認(rèn)為肺纖維化患者早期因反復(fù)感邪或臟腑功能失調(diào)，實(shí)邪痹阻肺絡(luò)，以肺絡(luò)痹阻為特點(diǎn)，屬“肺痹”范疇；晚期因正虛邪戀耗傷氣血，肺氣痿弱不用，以氣陰兩虛或肺腎陽虛為特點(diǎn)，當(dāng)屬“肺痿”范疇。宜用仙茅、仙靈脾、補(bǔ)骨脂等甘溫補(bǔ)腎培本之品補(bǔ)腎虛，并強(qiáng)調(diào)從脾胃論治咳嗽，尤重辛開苦降，宣調(diào)氣機(jī)，方用半夏瀉心湯加減止咳化痰。馬桂琴[5]認(rèn)為本病屬“肺痹”“肺痿”范疇，運(yùn)用中醫(yī)取象思維方法，認(rèn)為元?dú)獠蛔闶欠伍g質(zhì)纖維化的“象”，即本質(zhì)特點(diǎn)，溫扶陽氣是治療的根本大法。應(yīng)用張錫純“大氣下陷”、張景岳“陰陽互根”、火神派“溫扶陽氣”理論進(jìn)行臨床思辨，宗仲景“胸中大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”思想，陽氣旺盛則陰霾自消，在溫扶陽氣基礎(chǔ)上配伍化痰、蠲飲、活血之品。采用升陷湯為基礎(chǔ)方合干姜甘草湯或金匱腎氣丸治療CTD繼發(fā)肺纖維化，取得一定療效。蘭智慧等[6]認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化屬“肺痿”范疇，主要病機(jī)以陽虛為本，痰瘀為標(biāo)。痰濁、瘀血、水飲俱為陰邪，“痰飲非溫不化”，血得溫則行，通過溫陽治法可溫化痰飲、活血祛瘀，扶正祛邪，控制病情。

1.3 益肺腎 化痰瘀 李松偉等[7]認(rèn)為本病屬“肺痹”“肺痿”范疇，病理基礎(chǔ)是五臟虧虛，痰瘀互結(jié)，虛痰瘀貫穿始終，將本病分為痰熱蘊(yùn)肺型，治以清肺化痰，扶正祛邪。常用清氣化痰湯、小陷胸湯加減。寒濕痹阻型，治以散寒祛濕，健脾益肺。常用六君子湯、補(bǔ)肺湯加減。氣陰兩虛型，治以益氣養(yǎng)陰，化痰通絡(luò)。常用生脈散、沙參麥冬湯加減。肺腎兩虛型：治以益氣補(bǔ)肺、固腎納氣、化痰通絡(luò)。常用金水六君煎、參蛤散、右歸飲加減。陳湘君[8]根據(jù)臨床表現(xiàn)，將本病歸屬“肺痹”“咳嗽”“喘證”“肺痿”范疇，針對(duì)本病虛、痰、瘀的病理，以益肺腎、化痰瘀、通肺絡(luò)為治療原則，辨證論治。急性加重期，凡有外邪者，解表祛邪為主。常見4型:痰熱壅肺型治宜清肺化痰，方用千金葦莖湯加山海螺、浙貝母、魚腥草；痰瘀阻肺型治宜理氣化瘀，方選四逆散合蘇子降氣湯加減；氣虛風(fēng)寒犯肺治宜疏風(fēng)散寒，宣肺平喘，方用止嗽散合玉屏風(fēng)散加減；陰虛燥熱傷肺型治宜清肺化痰，疏風(fēng)潤燥，方用清燥救肺湯或桑杏湯加減。慢性遷延期常見氣陰兩虛，治宜益氣養(yǎng)陰，方選生脈飲合沙參麥冬湯。謝爽[9]認(rèn)為本病是由痹證日久，肺氣損傷，外邪侵襲造成，屬“肺痹”，針對(duì)本病外邪痹阻日久，肺腎兩虛，痰瘀毒阻于肺絡(luò)的病機(jī)特點(diǎn)，總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為治療上應(yīng)以補(bǔ)肺納腎，祛痰化瘀解毒通絡(luò)為原則?；顒?dòng)期祛邪為主兼以扶正，常用防風(fēng)、細(xì)辛、白芥子等祛風(fēng)寒濕熱藥加補(bǔ)虛藥。痰濁瘀血痹阻肺絡(luò)是整個(gè)病程的關(guān)鍵，故應(yīng)酌情加當(dāng)歸、紅花、桃仁等活血化瘀通絡(luò)；白附子、天南星等化痰濁。本病日久由實(shí)至虛，當(dāng)以扶正為主，可用人參、黃芪、甘草等補(bǔ)肺氣；沙參、黃精、麥冬等補(bǔ)肺腎；同時(shí)選擇桔梗、白果、杏仁等納氣平喘，標(biāo)本同治。

1.4 解毒通絡(luò) 吳晶金等[10]以肺痹辨治本病，針對(duì)肺痹濁瘀毒結(jié)、肺絡(luò)失和的病機(jī)特點(diǎn)，治療以補(bǔ)益肺腎治其本，解毒祛瘀、化痰通絡(luò)治其標(biāo)。并強(qiáng)調(diào)了治肺痹以輕開上(風(fēng)濕熱毒者,加魚腥草疏風(fēng)散熱解毒；兼夾燥邪者，加沙參、麥冬、石斛養(yǎng)陰潤燥；復(fù)感外邪可致痰濁壅肺，可選白芥子、蘇梗、前胡溫化寒痰，或天花粉、浙貝母、桔梗清化熱痰；若痰濁膠著難咯，可酌加炙紫菀、百部、款冬花潤肺化痰)，適當(dāng)配合蟲類藥搜剔(白僵蠶、土鱉蟲、鱉甲、全蝎)及重視化瘀通絡(luò)(紅花、三棱、莪術(shù)、川芎、三七等)等治療原則。

1.5 痰毒并治 王勇等[11]認(rèn)為RA致肺間質(zhì)纖維化作為絡(luò)脈病與痰毒壅肺密切相關(guān)，本病病位在肺，病機(jī)為痰瘀毒郁滯于肺絡(luò)，與脾、腎兩臟關(guān)系密切，以痰毒并治，祛痰攻毒為治則，以消腫散結(jié)之品消痰散結(jié)，有毒之品以毒攻毒，輔以祛邪、活血、補(bǔ)脾、益腎之品辨證施治。方選雄附散(僵蠶、白附子、雄黃)，急則治其標(biāo)，輔以祛邪、活血；緩則治其本,輔以補(bǔ)脾、益腎。荊陽等[12]以“毒邪致絡(luò)病”學(xué)說詮釋ILD的發(fā)病特點(diǎn)，認(rèn)為病機(jī)以痰瘀毒郁滯于肺絡(luò)，毒邪貫穿了肺間質(zhì)纖維化整個(gè)過程，治療應(yīng)在益氣養(yǎng)陰、健脾化濕、祛痰散結(jié)、活血化瘀的基礎(chǔ)上配合解毒排毒方法。解毒法：化痰解毒有膽南星、白附子；除濕解毒有土茯苓、虎杖；消瘀解毒有雷公藤、炙蜈蚣、水蛭、穿山甲、紫草；清熱解毒可選金銀花、野菊花、蒲公英、紫花地??；散寒解毒可選白附子、烏梢蛇、全蝎等。排毒法：“肺與大腸相表里”，治療中酌情采用瀉火通便、益氣通便、養(yǎng)血通便、溫陽通便等方法以通腑排毒。御毒法：根據(jù)病情，在解毒排毒的同時(shí)配伍太子參、黃芪、玄參、生地黃、阿膠、肉蓯蓉等益氣溫陽、滋陰養(yǎng)血之品。

2 中藥研究

2.1 單味藥 丹參《本草正義》曰：“丹參專入血分，其功在于活血行血，內(nèi)達(dá)臟腑而化瘀滯，外利關(guān)節(jié)而通脈絡(luò)?！爆F(xiàn)代藥理[13]認(rèn)為丹參能改善微循環(huán)，降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)肺泡炎癥吸收，有效減緩肺間質(zhì)纖維化。桃仁：能化一身上下之瘀，其苦能泄滯，辛能散結(jié)，甘溫通行，故善治肺癰腸癰，能抗凝、抗過敏，并可通過對(duì)呼吸中樞的鎮(zhèn)靜作用達(dá)到鎮(zhèn)咳的功效[13]。虎杖：研究[14]發(fā)現(xiàn)虎杖對(duì)肺泡炎的發(fā)生、發(fā)展及肺纖維化的形成有較好的預(yù)防和治療作用，能延緩肺纖維化的進(jìn)程。積雪草：據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，積雪草性苦、辛、寒，具有清熱利濕、解毒消腫功效。研究[15-16]表明具有顯著的抗纖維化作用。黃芪：本病發(fā)病基礎(chǔ)主要本虛，尤氣虛，故臨床組方常用黃芪為基礎(chǔ)藥。黃芪具有免疫增強(qiáng)和免疫抑制的雙向調(diào)節(jié)作用[17]；并能抑制慢性炎癥進(jìn)展，明顯減輕組織纖維化程度[18]。雷公藤：研究[19]證實(shí)雷公藤有肯定的抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制作用以及增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能和活血化瘀、改善微循環(huán)等作用。沙參、生地黃、麥冬：研究發(fā)現(xiàn)沙參能抑制炎癥細(xì)胞浸潤，對(duì)肺纖維化有一定的防治作用[20]。生地黃、麥冬通過抑制血漿血栓素B2(TXB2)、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，抑制肺纖維化形成[21]。

2.2 成藥 萬磊等[22]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑雷公藤多苷片不僅能降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)，改善關(guān)節(jié)癥狀，也能顯著改善肺功能水平，降低肺組織炎癥反應(yīng)。劉合辰等[23]通過觀察川芎嗪注射液治療肺間質(zhì)纖維化的臨床療效，結(jié)果表明，川芎嗪注射液治療肺間質(zhì)纖維化療效確切，可顯著改善肺功能，避免長期使用激素，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，為治療肺間質(zhì)纖維化的有效藥物。

2.3 專方 陳曉云等[24]采用活血化瘀法組方的丹桃化纖飲(丹參、桃仁、莪術(shù)、地龍、落得打、黃荊子)合西藥治療RA-ILD 60例,對(duì)照組20例單純西藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的CO彌散量、動(dòng)脈氧分壓、肺活量及血沉治療后改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);治療組有效率達(dá)73.33%,顯著優(yōu)于對(duì)照組45.0%(P<0.01)。丹桃化纖飲治療LID具有較好的療效。李松偉等[25]采用益氣養(yǎng)陰化痰祛瘀法組方的防纖湯(黃芪20 g，白術(shù)12 g，沙參15 g，麥冬15 g，五味子10 g，生地黃10 g，當(dāng)歸10 g，雞血藤30 g，丹參30 g，川貝母15 g，桑白皮15 g，地龍15 g，僵蠶15 g，積雪草30 g，雷公藤10 g)合常規(guī)西藥治療RA-ILD 23例，對(duì)照組22例常規(guī)西藥治療。觀察治療前后癥狀、體征、ESR、CRP、RF、HRCT、肺功能變化及有無不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為78.26%，對(duì)照組為54.55%(P<0.05)；2組主要炎癥指標(biāo)、肺功能指標(biāo)、肺HRCT積分均有明顯改善(P<0.05,P<0.01)，治療組較對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)，同時(shí)治療組未見明顯不良反應(yīng)。防纖湯能明顯減輕RA-ILD病變程度,緩解臨床癥狀。歐艷娟[26]采用西醫(yī)常規(guī)治療及中藥增津化纖湯(黃芪20 g，黨參10 g，北沙參20 g，桂枝3 g，白術(shù)20 g，升麻5 g，茯苓10 g，柴胡10 g，丹參30 g，麥冬20 g，生地黃10 g，山藥10 g，五味子3 g，莪術(shù)10 g，炙甘草3 g。)加減治療RA-ILD30例，觀察咳嗽咳痰、胸悶氣短、體倦乏力、胸部CT(以病變面積所占肺容積比例表示)、血?dú)狻SR、CRP、兩肺Velcro羅音8個(gè)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者的主要觀察指標(biāo)積分較治療前有明顯好轉(zhuǎn)。王玲等[27]采用自身前后對(duì)照的方法，30例CTD-PIF患者均予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX,在此基礎(chǔ)上采用生脈散加味(太子參30 g,黃芪15 g，麥冬12 g，五味子10 g，熟地黃15 g，丹參30 g，川芎12 g)治療，以益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)。比較治療前后患者臨床表現(xiàn)(咳嗽、胸悶氣急)、肺功能(用力肺活量FVC、彌散量DLCO)、HRCT情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者臨床表現(xiàn)、肺功能明顯優(yōu)于治療前(P<0.05)，HRCT改善不明顯。生脈散加味治療CTD-PIF具有一定功效。郝偉欣等[28]以升氣舉陷、培土生金之法,應(yīng)用張錫純治療大氣下陷的代表方升陷湯(黃芪、知母、柴胡、桔梗、升麻),治療CTD-PIF以扶正固本，升舉宗氣，使肺脾之氣盡快復(fù)舉。升陷湯諸藥合用，可提高人體免疫力，修復(fù)損傷的肺組織，改善微循環(huán)，標(biāo)本兼治，取得較好的療效。張永文等[29]采用升陷丸(黃芪、知母、柴胡、桔梗、升麻、丹參、桃仁等)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療加環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療RA-ILD26例，對(duì)照組26例西醫(yī)基礎(chǔ)治療加CTX沖擊治療。觀察2組患者治療前后肺HRCT、肺功能、ESR、CRP、RF、臨床癥狀等。結(jié)果發(fā)現(xiàn),升陷丸合CTX沖擊治療能夠顯著改善RA-ILD患者肺功能、臨床癥狀及HRCT評(píng)分等，延緩病情發(fā)展及惡化。

3 小結(jié)

CTD-ILD在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無相關(guān)病名記載，關(guān)于病名歸屬既有“肺痿”“肺痹”，還有“喘證”“咳嗽”。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CTD-ILD系先天稟賦不足；外感風(fēng)、寒、濕、熱等邪氣；七情過極、飲食勞逸等引起。病機(jī)復(fù)雜，總屬虛、痰、瘀、毒痹阻肺絡(luò)。病性為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。病位在肺，與脾腎密切相關(guān)，晚期可及心。治療方面，諸多學(xué)者仍以扶正為本，重視補(bǔ)益肺腎，早期祛邪，晚期補(bǔ)虛，標(biāo)本兼顧，祛痰化瘀解毒通絡(luò)貫穿始終。

目前單味藥治療ILD仍以實(shí)驗(yàn)研究為主，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)丹參、桃仁等活血化瘀藥;虎杖、積雪草等清熱解毒藥；沙參、生地黃、麥冬等養(yǎng)陰藥具有顯著的抗炎、抗纖維化作用。黃芪等益氣藥、雷公藤等祛風(fēng)濕藥在治療本病的同時(shí)具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。

中醫(yī)藥對(duì)CTD-ILD患者的療效指標(biāo)以臨床癥狀、肺功能、影像學(xué)三者為主，臨床試驗(yàn)證實(shí)，中醫(yī)藥在臨床癥狀、肺功能方面有明顯改善，在影像學(xué)方面可有改善，但改善不明顯。進(jìn)行器官、細(xì)胞、分子、基因多層次多靶點(diǎn)的深入研究，以期為CTD-ILD辨治拓寬思路及提供依據(jù)。今后中醫(yī)的治療重點(diǎn)將放在減緩病變進(jìn)展，減輕臨床癥狀，改善肺功能，減少激素用量及減輕激素不良反應(yīng)，預(yù)防感染，提高患者生存質(zhì)量，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢。

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