(山東省菏澤市單縣中心醫(yī)院，山東 菏澤 274300)

肺癌是全球發(fā)病率和病死率均居首位的惡性腫瘤，目前我國(guó)每年新發(fā)肺癌病人約50萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2025年，每年將新發(fā)肺癌病人100萬(wàn)。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病人的75%～80%，大部分病人確診時(shí)已處于不能手術(shù)切除的ⅢB期或Ⅳ期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，只能行以內(nèi)科治療為基礎(chǔ)的綜合治療，5年生存率僅為12%[1]。以靶向治療為代表的新的治療方法，極大地豐富了晚期肺癌的內(nèi)科治療手段。靶向藥物的選擇、多靶點(diǎn)聯(lián)合治療方法、靶向與化療聯(lián)合治療方法等是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本文就有關(guān)晚期NSCLC的藥物治療策略進(jìn)行綜述。

1 靶向治療

1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)

EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC治療中所取得的優(yōu)異成績(jī)使它成為NSCLC靶向治療的明星。包括First-SIGNAL、WJTOG3405、OPTIMAL等在內(nèi)的多項(xiàng)研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，與化療相比，EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人，其無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)明顯延長(zhǎng)，并可以提高病人生活質(zhì)量。EGFR基因高拷貝者更能從厄洛替尼的治療中獲益[2]。因此，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)肺癌治療指南及歐盟和中國(guó)均推薦將厄洛替尼作為EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人一線治療藥物。中國(guó)肺腺癌病人EGFR突變率高達(dá)44.2%[3]，將在EGFR-TKI治療中明顯獲益。

1.2 抗腫瘤血管新生藥物

抗腫瘤血管新生藥物主要作用點(diǎn)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)通路。貝伐單抗是抗VEGF的單克隆抗體，與VEGF受體特異性結(jié)合，阻斷VEGF的生物學(xué)效應(yīng)，抑制新血管生成。2006年10月FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于晚期非鱗癌NSCLC的一線治療，主要是基于ECOG 4599研究的結(jié)果[4]。研究顯示,加入貝伐單抗的試驗(yàn)組較化療組總生存期(OS)和PFS明顯改善[5]。鱗癌病人應(yīng)用貝伐單抗后更易出現(xiàn)咯血,故不推薦鱗癌病人使用貝伐單抗。因此，貝伐單抗有一定的治療作用,但須進(jìn)行個(gè)體化篩選。

1.3棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4-間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因抑制劑

EML4-ALK融合基因是肺癌靶向治療研究的又一重大進(jìn)展。Crizotinib是小分子ALK/c-MET抑制劑，KWAK等[6]采用該藥物治療82例ALK融合陽(yáng)性的晚期NSCLC病人，在平均6.4個(gè)月的治療期內(nèi)，ORR為57%，疾病控制率(DCR)達(dá)90%，藥物耐受性良好?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2011年批準(zhǔn)Crizotinib用于ALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC的治療。因EML4-AKT融合基因的表達(dá)不受地域影響,故EML4-AKT融合基因可能是又一個(gè)可以指導(dǎo)臨床用藥的分子標(biāo)志物。

1.4 其他新型靶向藥物

有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的藥物如Src和SFKs抑制劑、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑。胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路也被認(rèn)為與腫瘤發(fā)生有關(guān)[7]，IGF-1R已成為靶向治療研究的一個(gè)靶點(diǎn)。還有干擾細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的絲氨酸-蘇氨酸激酶m-TOR抑制劑，已經(jīng)有相應(yīng)的臨床研究。

2 化療

晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療以化療為主，化療藥物有50余種。臨床常用的有鉑類藥物、培美曲塞、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等。近年來(lái)的研究顯示，對(duì)于肺腺癌培美曲塞是重要的化療藥物，對(duì)于肺鱗癌吉西他濱是重要的化療藥物。已經(jīng)有國(guó)際多中心隨機(jī)研究結(jié)果顯示，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療優(yōu)于單藥。聯(lián)合化療中兩藥聯(lián)合優(yōu)于三藥聯(lián)合，多藥聯(lián)合雖可提高RR，卻沒(méi)有延長(zhǎng)OS，且毒性反應(yīng)明顯增加。2008年JMDB研究及其后續(xù)研究結(jié)果顯示了組織類型對(duì)化療方案療效的影響[8-10]。有研究比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的效果。結(jié)果顯示，兩組的ORR、PFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但病理亞組分析結(jié)果顯示，在腺癌及大細(xì)胞癌病人中，培美曲塞組OS明顯長(zhǎng)于吉西他濱組。鱗癌病人的情況卻恰恰相反。因此，歐盟提出肺癌的組織學(xué)分型可作為選擇不同化療方案的標(biāo)準(zhǔn)。

3 靶向治療聯(lián)合化療

在TRIBUTE試驗(yàn)亞組分析中，不吸煙者應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合化療較單純化療組顯著延長(zhǎng)了中位生存期(MST)。研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、順鉑方案組的ORR較單純NP方案組明顯提高[11]；ECOG4599研究中,加入貝伐單抗的試驗(yàn)組較單純化療組OS和PFS均明顯延長(zhǎng)[12]。新型靶向藥物NGR-hTNF是通過(guò)將NGR多肽與腫瘤壞死因子(hTNF)融合在一起形成的血管靶向藥物。一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)價(jià)了NGR-hTNF聯(lián)合化療對(duì)比單純化療治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC的效果。結(jié)果顯示，無(wú)論是鱗癌還是非鱗癌病人，NGR-hTNF聯(lián)合化療組8個(gè)月的PFS率均優(yōu)于單純化療組，并且安全性較好。

4 多靶點(diǎn)聯(lián)合靶向治療

多靶點(diǎn)聯(lián)合靶向治療可作用于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的不同靶點(diǎn)，不同靶向藥物的聯(lián)合可能有互補(bǔ)作用，從而達(dá)到相加或協(xié)同作用。SANDLER等[13]的研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療Ⅲb～Ⅳ期經(jīng)治的NSCLC取得了較好的療效，證實(shí)了不同的靶向藥物也能像化療藥物一樣聯(lián)合使用。

多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(M-TKIs)有索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等。SCAGLIOTTI等[14]評(píng)價(jià)了舒尼替尼+厄洛替尼對(duì)比單純厄洛替尼治療經(jīng)治晚期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合組較厄洛替尼單藥組的PFS及ORR均明顯延長(zhǎng)。對(duì)于晚期NSCLC病人，多靶點(diǎn)聯(lián)合靶向治療或應(yīng)用多靶點(diǎn)藥物可以延長(zhǎng)PFS，但未取得OS的獲益。故在多靶點(diǎn)治療中，須進(jìn)一步尋找優(yōu)勢(shì)人群，尋找能夠預(yù)測(cè)療效的標(biāo)記分子。

5 維持治療

維持治療是近年NSCLC治療的熱點(diǎn)。有學(xué)者對(duì)近年維持治療的相關(guān)研究進(jìn)行了薈萃分析[15]。有5項(xiàng)研究顯示TKI維持治療可顯著改善PFS，但OS無(wú)獲益。僅分析厄洛替尼的3項(xiàng)研究顯示，PFS和OS均可獲益。換藥維持治療可延長(zhǎng)PFS和OS，但應(yīng)用原化療藥物維持治療未顯示可延長(zhǎng)OS。故該薈萃分析結(jié)果支持TKI維持治療，或換藥(化療)維持治療。

綜上所述，肺癌的治療正經(jīng)歷一場(chǎng)新的變革，核心是分子靶向藥物引領(lǐng)的治療策略的變革。分子靶向藥物及其臨床療效越來(lái)越受到關(guān)注，單純的化療已不再是一線治療的惟一選擇，化療聯(lián)合靶向治療、多靶點(diǎn)聯(lián)合治療等已經(jīng)成為可選方案之一。近年來(lái)，隨著化療和分子靶向藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用以及多學(xué)科治療模式的發(fā)展，肺癌的療效有了提高，也使我們?cè)谥委煼伟┑亩窢?zhēng)中看到了新的曙光。

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