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(青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科，山東 青島 266003)

胃癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)腫瘤，占我國惡性腫瘤的第3位，其死亡率位居腫瘤相關死亡率的第2位[1]。研究表明，慢性胃炎在胃癌形成過程中發(fā)揮著重要作用，且胃癌的發(fā)生是一個涉及多基因改變的多步驟過程，在胃癌發(fā)生之前常經歷持續(xù)多年的癌前病變[2]。由于引起胃癌的病因尚不十分清楚，實施針對病因的一級預防比較困難。所以，有效防治癌前病變向胃癌發(fā)展是防治胃癌的根本措施和手段。以往人們對于腫瘤的研究主要集中在腫瘤細胞自身分子生物學的變化上，而忽視了由眾多非腫瘤細胞組成的微環(huán)境在腫瘤發(fā)生中的作用。腫瘤微環(huán)境的概念早在1975年就被提出來，包括腫瘤實質細胞及其周圍間質成分，如成纖維細胞、免疫細胞、炎性細胞、炎性遞質及各種細胞因子等，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是腫瘤微環(huán)境中各成分共同作用的結果。腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、進展、轉移中扮演重要的角色。本文主要綜述了慢性胃炎、微環(huán)境中各種炎性信號通路及炎性遞質在胃癌癌變過程中的作用。

1 炎性信號通路

1.1 Notch信號通路

Notch信號轉導途徑由Notch、Notch配體和CSL(一種DNA結合蛋白)等組成。Notch及其配體均為單次跨膜蛋白，當配體(如Delta)與相鄰細胞的Notch結合后，Notch就被蛋白酶體切割，釋放出具有核定位信號的胞質區(qū)NICD，進入細胞核與CSL結合，調節(jié)基因表達。Notch信號傳導系統(tǒng)能夠識別調節(jié)細胞的分化信號，在調控細胞生長分化、組織更新及調節(jié)細胞內環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用[3-4]。Notch信號與腫瘤的關系可能是通過激活其信號通路的下游基因如HES1基因、核因子κB(NF-κB)家族等，促進其他腫瘤相關基因的表達來實現的。

DLL4是Notch1在人體中的主要配體之一，參與調控腫瘤的血管生成。近年的研究證明，Notch1/DLL4受體通路參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉移等生物學行為，并與腫瘤血管生成有關。有研究顯示，Notch1和DLL4蛋白在胃癌組織中的表達明顯高于正常胃組織，二者表達呈正相關，且與胃癌的浸潤深度、淋巴結轉移和遠處轉移有關[5]。提示Notch1和DLL4可能共同參與胃癌的侵襲與轉移，Notch1/DLL4信號通路有可能成為判斷胃癌侵襲及轉移的指標。

1.2 Hippo信號通路

Hippo信號通路是由EDGAR等首先在果蠅體內發(fā)現的信號通路。在果蠅體內，Hippo信號通路主要由Ex、Mer、Hpo、Sav、Mats、Wts、Yki、Sd等因子組成；在哺乳動物體內，與之對應的是Ex、Mer、Mst、WW45、Mob、Lats、YAP/TAZ、TEAD等；在二者體內，調節(jié)過程大致相似。在哺乳動物中，Mst的激活受到上游的細胞骨架蛋白Ex和Mer的正性調節(jié)，同時Mst活化該通路中WW45、Mob、Lats組成的核心組件。Lats1/2的環(huán)狀疏水基序受到Mst的調節(jié)而被激活，這其中也包括其自身磷酸化作用[6]。WW45和Mst通過彼此間的SARAH結構域而相互作用，繼而被Mst活化;Mob也被Mst活化，繼而增強了它與Lats的相互作用[6-7]。在上述一系列的激酶級聯反應后，YAP活性被抑制，從而發(fā)揮了Hippo通路的抑癌作用。TEAD家族轉錄因子是YAP在細胞核內發(fā)揮作用的重要調節(jié)因子。

Hippo信號通路在人體內的主要作用為:①調控組織器官生長發(fā)育和大小；②調節(jié)細胞增殖和凋亡；③調節(jié)上皮細胞-間質轉化和細胞間接觸[8]。最近的研究表明，Hippo信號通路中的核心因子YAP的活性大小與其在細胞質、細胞核的分布有關。在細胞質中，YAP與TEAD家族轉錄因子結合形成YAP/TEAD復合物，在特定的條件下，該復合物轉移至細胞核內，與DNA啟動子結合，啟動相應基因的轉錄。但是當YAP磷酸化后，YAP不能進入細胞核與TEAD結合，而在細胞質中被降解，Hippo信號通路被抑制，進而造成細胞的過度生長，最后導致腫瘤的發(fā)生。

NORIYUKI等[9]研究顯示，在細胞核內YAP/TEAD復合物主要作用于腸特異性轉錄因子CDX2。后者正常表達于腸道上皮、胰腺導管及腺泡上皮等，在正常食管、胃黏膜中不表達，但在伴有腸上皮化生的胃黏膜和胃癌組織中呈高表達。在細胞核內，CDX2的表達接受Oct3/4的調節(jié)抑制作用，當核內存在活化的TEAD時，其對CDX2表達的增強作用能夠抵制Oct3/4對其的抑制作用。

2 炎性遞質

2.1 與免疫抑制、免疫逃避有關的炎性遞質

2.1.1轉化生長因子β (TGF-β) 腫瘤微環(huán)境中，TGF-β是一種多功能因子，對人類正常上皮細胞而言，TGF-β發(fā)揮著普遍的生長抑制效應。但腫瘤細胞對TGF-β耐受，喪失了對其敏感性，逃脫了TGF-β誘導的凋亡而惡性增殖。

TGF-β在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮促進作用。①TGF-β能夠抑制T、B淋巴細胞的增殖，并抑制B淋巴細胞產生免疫因子，腫瘤細胞利用TGF-β的免疫抑制功能來逃脫人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。另一方面，腫瘤細胞TGF-βR基因突變或缺失，腫瘤細胞表面TGF-βR表達受抑制，TGF-β無法發(fā)揮作用。②在腫瘤的快速增殖過程中，血管生成發(fā)揮著極其重要作用。TGF-β能夠誘導促進血管生成的微環(huán)境，從而刺激血管的生成。③上皮間質轉化(EMT)對于腫瘤的生長、侵襲及轉移極其重要。大量的研究證實，TGF-β是誘導發(fā)生EMT的關鍵因子，它能和其他細胞因子協(xié)同誘導EMT的發(fā)生。

李紅平等[10]用免疫組織化學方法檢測和分析了不同病變類型胃黏膜中TGF-β的表達，結果顯示，從正常胃黏膜組織到腸化生及不典型增生到胃癌，隨病變程度的加重，TGF-β的表達逐漸增加，在腸化生和不典型增生組，其表達已接近胃癌組，提示TGF-β與胃癌的發(fā)生關系密切。

2.1.2叉頭樣轉錄因子3(Foxp3) 近來研究結果顯示，在腫瘤的微環(huán)境中，細胞免疫導致的功能紊亂可以誘導調節(jié)性T細胞(Treg細胞)的募集，同時增強其免疫抑制功能。Treg細胞在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。Foxp3已被證實為CD4+CD25+Treg細胞的特異性標志，對Treg細胞起重要調節(jié)作用[11]。

研究顯示，在胃癌、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及慢性胃炎4組病人中，各組感染幽門螺桿菌(Hp)病人黏膜Foxp3表達量明顯高于未感染者，且以胃癌黏膜中表達最高，其次是胃潰瘍和十二指腸潰瘍黏膜，慢性胃炎黏膜中表達最低[12]。提示Hp感染后胃、腸黏膜中Foxp3+Treg細胞表達水平顯著增高，以抵抗Hp抗原引起的特異性T細胞免疫反應。KONO等[13]應用流式細胞術、免疫熒光及聚合酶鏈反應(PCR)等方法，檢測Hp感染者胃黏膜和外周血中CD4+CD25+Treg細胞Foxp3 mRNA的表達情況，結果顯示，Hp感染的胃炎和胃癌病人較未感染者Foxp3 mRNA的表達明顯增加，提示胃黏膜和外周血中Foxp3能抑制Th1反應，以及在腫瘤發(fā)生中抑制機體對腫瘤細胞的免疫功能。同時，胃癌浸潤性的CD4+CD25+Treg細胞對病原體抗原有特異性，這提示Hp特異性的Treg細胞和腫瘤抗原特異性的Treg細胞可能同時存在于胃癌組織中，而且Hp特異性的Treg細胞可能還能夠協(xié)同抑制抗腫瘤免疫反應，所以胃癌黏膜中Foxp3表達量最高。

有研究結果顯示，在進展期胃癌病人血清中，TGF-β升高水平與CD4+Foxp3+Treg細胞升高水平一致，并呈正相關[14]。可能TGF-β在維持Foxp3的表達平衡、免疫功能及外周血中CD4+CD25+Treg細胞的數量方面發(fā)揮著極其重要的作用。MAO等[15]認為，腫瘤細胞分泌的TGF-β能夠促進CD4+CD25+Treg細胞的擴散，并且增強它們的免疫抑制功能。

2.1.3白細胞介素17(IL-17) T淋巴細胞在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，目前發(fā)現CD4+T細胞有Th1、Th2、Treg和Th17細胞亞群[16]。Th17是近來發(fā)現的新的細胞亞群，能夠特異性地分泌細胞因子IL-17，在抗腫瘤免疫過程中的作用極其復雜。研究顯示，Th17細胞及其相關細胞因子在人體對腫瘤的免疫過程中有抗腫瘤作用，但在腫瘤生成過程中又有促進作用。同時，在人體免疫系統(tǒng)中，Th17和Treg細胞可能相互拮抗、相互抑制。

RORγt為Th17細胞的主要轉錄因子，主要調節(jié)Th17細胞和IL-17的表達、分泌。研究顯示，Th17細胞主要分布于胃癌病人癌組織中，而Th1和Treg細胞主要分布于胃癌病人外周血單核細胞中；胃癌病人外周血中IL-17的表達明顯高于正常人，且IL-17的高表達與腫瘤淋巴結轉移、遠處轉移、血管侵襲及病人5年生存率低密切相關[16]。彭素芳等[17]用實時定量聚合酶鏈反應法檢測正常人、胃良性疾病和胃癌病人Foxp3和RORγt mRNA表達，結果顯示呈遞增趨勢。提示胃癌病人體內Th17和Treg細胞水平高，隨病情進展，Treg細胞持續(xù)高水平，而Th17細胞水平則逐漸降低，進而機體呈現免疫抑制狀態(tài)。ZHANG等[8]用ELISA法檢測血清中IL-17、IL-23、IL-10及TGF-β的表達，結果顯示，早期、晚期胃癌組均高于健康對照組，IL-10、TGF-β在早期和晚期胃癌組表達差異有顯著性，而IL-17、IL-23表達差異無顯著性。原因可能為IL-17、IL-23與Th17細胞的誘導分化相關，而在晚期胃癌中，Th17細胞表達降低。

2.2 與腫瘤侵襲及轉移有關的炎性遞質

2.2.1基質金屬蛋白酶(MMPs) MMPs是一類蛋白水解酶，它們的共同特性是降解細胞外基質(ECM)和基膜的成分，如彈性蛋白、膠原蛋白等。MMPs的作用底物包括很多非基質成分，如TGF-β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、連接蛋白和細胞表面的一些可溶性受體，MMPs通過作用于這些物質改變腫瘤生存的微環(huán)境，從而促進腫瘤演進。胃癌組織中MMPs的表達高于正常組織，通過對ECM和基膜結構的破壞其過量表達可以促進腫瘤的侵襲和轉移。

MMPs通過激活促有絲分裂的因子而促進胃癌細胞增殖。胃癌組織和間質釋放的MMPs作用于腫瘤周圍組織并使其結構發(fā)生改變，促進一些生長因子的表達，這些生長因子反過來又刺激胃癌細胞的生長?；|金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)能夠抑制MMPs的活性，在調節(jié)細胞基質的平衡過程中發(fā)揮著重要作用，在一定程度上能夠抑制或促進腫瘤的生成[19]。BARBARA等[20]研究顯示，MMPs與TIMPs之間的不平衡能夠促進腫瘤細胞的增殖，相比于正常人，胃癌病人血清MMP-2和TIMP-2水平明顯降低；依據腫瘤TNM分期，Ⅰ期和Ⅱ期胃癌病人MMP-2和TIMP-3水平顯著低于Ⅲ期和Ⅳ期者，與LIU等[21]的研究結果一致。

腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞處于缺乏養(yǎng)分和氧氣的狀態(tài)，此種狀態(tài)下，介導新生血管生成的因子表達上調，因此大量新生血管出現，促進腫瘤細胞的生長。研究結果顯示，腫瘤組織中MMP-2、MMP-7及MMP-9的表達與腫瘤中新生血管的密度呈明顯的正相關；將MMP-14引入神經膠質細胞瘤后，血管內皮生長因子(VEGF)的表達明顯上調，血管生成增多；在新生血管密度較高的胃癌中，MMP-2、MMP-9和VEGF均高表達，提示MMPs與VEGF之間可能存在一定的調控關系[22]。

2.2.2低氧誘導因子-1(HIF-1)和VEGF 1955年THOMLINSON等首次發(fā)現腫瘤中普遍存在著低氧現象。實體腫瘤生長過程中，低氧是其微環(huán)境中的一個共同特征，腫瘤組織適應微環(huán)境的改變，繼續(xù)生長。低氧可刺激HIF-1的積聚，VEGF是誘導腫瘤新生血管生成的最主要細胞因子，且VEGF是HIF-1的靶基因，HIF-1在基因水平上直接調控VEGF的表達，在腫瘤的發(fā)展及轉移中發(fā)揮著重要作用[23]。人類胃癌組織中，低氧微環(huán)境是由多種因素共同參與的，如胃癌組織生長過快、內部血流灌注低下，雖然癌組織內有異常新生血管形成，但耗氧量明顯超過供氧量；以及病人貧血、血紅蛋白下降等。有研究采用HIF-1基因的短發(fā)夾RNA(shRNA)真核表達載體轉染胃癌細胞BGC-823，結果顯示，HIF-1的表達在mRNA和蛋白質水平上都明顯受到抑制，且胃癌細胞凋亡增加，細胞增殖受到抑制，細胞周期被阻滯在G0～G1期[24]。KIM等[23]用RT-PCR法檢測胃癌組織中HIF-1和VEGF mRNA的表達情況，結果顯示二者均顯著升高并呈正相關關系，且升高水平與淋巴結轉移、腫瘤遠處轉移及3年存活率密切相關。表明HIF-1、VEGF在調節(jié)新生血管生成中發(fā)揮著十分重要的作用，且二者在胃癌的侵襲、轉移過程中有協(xié)同作用。

2.3 與腫瘤抵抗有關的炎性遞質

TNF-α是體內炎癥反應和一系列病理生理過程的重要遞質，主要由單核-巨噬細胞產生，在多種腫瘤組織中表達增高。TNF-α具有多種生物學效應，可直接殺傷腫瘤細胞，使腫瘤組織出血壞死、體積縮小以至消失，并能增強機體的抗腫瘤能力，而對正常細胞無殺傷作用。

過量的TNF-α表達在癌前病變到胃癌的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。相關研究表明，胃癌病人血清中TNF-α表達水平均高于正常對照組，且隨病情的進展，TNF-α水平逐漸升高，提示胃癌病人存在免疫功能紊亂；此外，在TNF-α啟動子的多態(tài)性中，TNF-α-308G多態(tài)性與胃癌的易感性及侵襲、轉移密切相關[25]。

2.4 與Hp感染有關的炎性遞質

2.4.1活化誘導胞嘧啶核苷脫氨酶(AID)和p53 AID是RNA編輯酶家族中的一員，是現今為止惟一可使人類基因組發(fā)生突變的酶，異常表達的 AID 可誘導腫瘤細胞發(fā)生相關基因突變。生理情況下，AID少量表達于生發(fā)中心來源的活性B細胞。炎癥反應發(fā)生時，AID表達增加可增強機體的敏感性，其表達增多可能與炎癥、腫瘤的發(fā)展相互促進。

P53蛋白是一種能夠誘導細胞周期停滯和凋亡基因的轉錄因子，并且能夠穩(wěn)定基因組、抑制血管生成。TP53是人類腫瘤最常見的腫瘤抑制基因，TP53突變致使P53蛋白鈍化和蛋白結構改變。P53蛋白的缺失可導致缺失損傷DNA復制以及惡性基因轉化，基因不穩(wěn)定性增加。有研究報道，約50%胃癌病人體內存在TP53基因變異，而且在慢性萎縮性胃炎和腸化生中亦可檢測到TP53突變[26]。

Hp感染為胃癌發(fā)生的因素之一，Hp可能通過AID導致胃黏膜p53等基因突變。相關研究顯示，在胃癌組織、胃上皮內瘤變和慢性胃炎黏膜組織中AID均高表達，Hp感染的胃癌、慢性胃炎組織中，AID表達率均明顯高于非感染者；在胃癌和胃上皮內瘤變組織中p53呈高表達，且二者呈明顯正相關[27]。表明Hp慢性感染可能為胃黏膜細胞AID異常表達的促發(fā)因素，后者進而誘導p53核蓄積。YOHEI等[28]的研究還顯示，在胃癌病人體內AID、p53高表達的同時，還存在著MIh1的表達缺失。MIh1為一種DNA錯配修復基因，其啟動子區(qū)域的高甲基化與胃癌的發(fā)生密切相關，其表達缺失與AID、p53促胃癌作用相協(xié)同。

2.4.2環(huán)氧化酶2(COX-2) COX-2誘導胃癌的機制:①誘導腫瘤血管生成；②促進腫瘤細胞的淋巴浸潤和轉移；③抑制細胞凋亡；④促進細胞增殖；⑤提高腫瘤轉移潛能，增加腫瘤侵襲力。

目前認可的“正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-小腸型腸上皮化生-大腸型腸上皮化生-異型增生(中重度)-胃癌(腸型)”發(fā)展模式是由CORREA于1988年提出的，在該模式中COX-2的表達呈逐漸增加趨勢[29]。研究顯示，在Hp感染的胃黏膜中，COX-2 mRNA和蛋白表達明顯增加，提示Hp感染與COX-2的表達有明顯的相關性[30]。ZHU等[31]通過分層分析已證明這一點，可能的機制為Hp感染能誘導多種炎性因子如NF-κB、IL-6的活化，炎性因子活化后能結合COX-2啟動子區(qū)的轉錄元件，進而調節(jié)COX-2在胃癌中的作用。故目前多數學者認為及時根除Hp感染，能有效逆轉COX-2的異常表達，進而降低胃癌的發(fā)生率。

胃癌微環(huán)境可能在胃癌發(fā)生、發(fā)展及治療中發(fā)揮重要作用。關于胃癌微環(huán)境的研究已取得了一些進展，但認識還相當不夠，目前當務之急是進一步明確胃癌微環(huán)境的分子、細胞及細胞外組成，并弄清它們的起源及變化過程。此外，胃癌細胞與微環(huán)境之間相互作用機制也需要進一步的研究，對胃癌微環(huán)境的深入研究很可能為胃癌的早期診斷與治療帶來希望。

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