王威 鄒小英 陳泉芳 巫艷彬 王可 姚冬芳

（1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科 廣西南寧 530021；2廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

結(jié)直腸癌是僅次于肺癌和乳腺癌的第三大常見(jiàn)腫瘤，發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)處于較高水平［1］。20世紀(jì)70年代以來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)居民生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化的進(jìn)程加快，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈逐步上升趨勢(shì)，成為危害我國(guó)居民健康的主要惡性腫瘤之一，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)與家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)，也嚴(yán)重地影響我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)以及國(guó)民的健康發(fā)展［2］。肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），為來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支引起肺循環(huán)和呼吸功能障礙的臨床和病理生理綜合征，是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。惡性腫瘤為我國(guó)PTE的第二位原因，占35%，遠(yuǎn)較國(guó)外6%為高，尤以肺部腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤以及白血病等較常見(jiàn)［3］。惡性腫瘤容易并發(fā)栓塞，其機(jī)理未完全被闡明，僅約1／3為瘤栓，其余均為血栓。腫瘤患者肺栓塞發(fā)生率高，甚至可以是其早發(fā)癥狀。許多患者被誤診而失去最佳治療時(shí)機(jī)，未經(jīng)治療的PTE死亡率為30%，經(jīng)治療的近期死亡率可降低至2%～8%［4、5］。現(xiàn)對(duì)我院收治了16例結(jié)直腸癌合并PTE患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2006年9月至2012年9月期間我院結(jié)直腸癌合并PTE的患者16例，其中男12例，女4例，男女之比是3∶1；年齡46～82歲，平均58.25±8.29歲。結(jié)直腸癌分期均為進(jìn)展期，其中Ⅳ期12例（75.00%），Ⅲ期4例（25.00%）；已經(jīng)進(jìn)行化療的患者13例（81.25%）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）符合直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）符合PTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.3 方法 對(duì)16例結(jié)直腸癌合并PTE患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)施治療和療效轉(zhuǎn)歸等臨床資料進(jìn)行回顧性分析。本組16例患者，12例非大面積PTE采取抗凝療法：低分子量肝素鈣注射液，86 IU／kg，每 12h1 次 （4100IU ／Amp，批 號(hào)：H20080480，葛蘭素史克（中國(guó)）投資有限公司），一周后改口服華法林，2.5mg／d，直至出院；而4例大面積PTE采用溶栓治療：尿激酶注射劑2萬(wàn)IU／kg加入0.9%生理鹽水100mL中持續(xù)靜滴2h（50萬(wàn)IU／Amp，批號(hào)：H44020646，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠），而后同上進(jìn)行抗凝。

1.4 結(jié)果

1.4.1 療效 16例患者，死亡1例，其余15例均好轉(zhuǎn)出院，有效率93.75%。

1.4.2 并發(fā)癥 16例患者，4例大面積PTE實(shí)行溶栓治療的患者均出現(xiàn)出血現(xiàn)象，其余12例未出現(xiàn)該癥狀，出血并發(fā)癥發(fā)生率為25%。

2 討 論

PTE是惡性腫瘤最常見(jiàn)并發(fā)癥也是癌癥患者死亡的主要原因之一［8］。惡性腫瘤患者血液常處于高凝狀態(tài)，是造成血栓形成的高危因素。其可能機(jī)制有：①癌細(xì)胞直接表達(dá)組織因子和腫瘤促凝蛋白，形成凝血瀑布效應(yīng)；②癌細(xì)胞激活尿纖溶酶原激活物（u-PA）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的表達(dá)，調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)；③黏附分子和細(xì)胞外基質(zhì)基因cadherin和Integrin表達(dá)下降，層黏蛋白等表達(dá)增加［9］；④癌細(xì)胞直接損傷血管內(nèi)皮，啟動(dòng)凝血途徑；⑤分泌細(xì)胞因子和炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF-a）、白介素（IL）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGR）等增強(qiáng)血管通透性；⑥高膽固醇血癥［10］等。另外化療尤其是細(xì)胞毒性藥物容易對(duì)血管內(nèi)皮形成損傷，也會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［11］。據(jù)報(bào)道，晚期腫瘤患者發(fā)生血栓的危險(xiǎn)率遠(yuǎn)大于正常人［12］。

肺血栓栓塞癥的溶栓治療可以迅速地部分解除肺動(dòng)脈機(jī)械性阻塞，改善血流動(dòng)力學(xué)，逆轉(zhuǎn)PTE導(dǎo)致的右心室功能不全，其主要病理生理改變是肺動(dòng)脈血流突然阻斷，肺動(dòng)脈壓升高，右心負(fù)荷增加，導(dǎo)致右心衰。因此盡快溶解栓子，并將尚待溶解的栓子盡可能推到肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端，緩解血流阻塞，降低右心后負(fù)荷，是減少患者死亡率的關(guān)鍵［13］。溶栓治療最常見(jiàn)的并發(fā)癥是出血，發(fā)生率為1%～20%不等［14］，致死性出血的發(fā)生率約為1% ，顱內(nèi)出血發(fā)生率約為1.2%［15］。本組資料實(shí)行溶栓治療的4例均出現(xiàn)了出血并發(fā)癥，遠(yuǎn)高于單純大面積PTE溶栓的出血發(fā)生率，這可能與結(jié)直腸癌本身導(dǎo)致體內(nèi)的凝血／抗凝血機(jī)制紊亂有關(guān)。

本研究初步表明結(jié)直腸癌并發(fā)的PTE可能具有好發(fā)于腫瘤進(jìn)展期的老年男性患者的特征，并發(fā)癥的發(fā)生可能與化療有關(guān)；本研究納入病例數(shù)較少，期待日后進(jìn)行大宗病例的流行病學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)其中的關(guān)聯(lián)性；建議對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行定期檢查血液粘稠度及血脂水平，盡量降低腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，去除導(dǎo)致血栓形成病因；治療上建議溶栓時(shí)減少尿激酶的用量。

［1］Haggar FA，Boushey RP.Colorectalcancer epidemiology：incidence，mortality，survival and risk factors［J］.Clin Colon Rectal Surg，2009，22（4）：191-197.

［2］代珍，鄭榮壽，鄒小農(nóng)，等.中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病趨勢(shì)分析和預(yù)測(cè)［J］.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2012，46（7）：598-603.

［3］Kroegel C，Reissig A.Principle mechanisms underlying venous thromboembolism：epidemiology，risk factors，pathophysiology and pathogenesis［J］.Respiration，2003，70（1）：7-30.

［4］Kearon C，Kahn SR，Agnelli G，et al.Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease：american college of chest physicians evidence based clinical practice guidelines（8th edition）［J］.Chest，2008，133（6）：454-545.

［5］Schoep UJ，Kucher N，Kipfmueller F，et al.Right ventricular enlargement on chest computed tomography：a predictor of early death in acute pulmonary embolism［J］.Circulation，2004，110 （20）：3276-3280.

［6］Labianca R，Nordlinger B，Beretta GD，et al.Primary colon cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，adjuvant treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2010，21（Suppl 5）：v70-77.

［7］Torbicki A，Perrier A，Konstantinides S，et al.Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism：the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology（ESC）［J］.Eur Heart J，2008，29（18）：2276-2315.

［8］Lyman GH，Khorana AA，F(xiàn)Manga A，et al.American Society of Clinical Oncology guideline：recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25（34）：5490-5505.

［9］鄭樹(shù).結(jié)直腸癌病因與發(fā)病機(jī)制幾點(diǎn)探討［J］.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2006，29（5）：9-10.

［10］高秀玲，崔朝勃，袁雅冬.高密度脂蛋白膽固醇與肺血栓栓塞癥的相關(guān)性［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2010，33（4）：311-312.

［11］Caine GJ，Stonelake PS，Lip GY，et al.The hypercoagulable state of Malignancy：pathogenesis and current debate［J］.Neoplasia，2002，4（6）：465-473.

［12］Blom JW，Doggen CJ，Osanto S，et al.Malignancies，prothrombotic mutations，and the risk of venous thrombosis［J］.JAMA，2005，293（6）：715-722.

［13］Schoep UJ，Kucher N，Kipfmueller F，et al.Right ventricular enlarge-ment on chest computed tomography：a predictor of early death in acute pulmonary embolism［J］.Circulation，2004，110（20）：3276-3280.

［14］Konstantinides S，Geibel A，Heusel G，et al.Heparin plus alteplase com-pared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embo-lism［J］.N Engl J Med，2002，347（15）：1143-1150.

［15］Hamel E，Paconret G，Vincentelli D，et al.Thrombolysis or heparin therapy in massive pulmonary embolism with right ventriculardilation［J］.Chest，2001，120（1）：120-125.