★ 邵璐 葉蔚

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 浙江 杭州 310053；2.杭州市中醫(yī)院 浙江 杭州 310007)

慢性胰腺炎是由酗酒、膽道系統(tǒng)疾病、高脂血癥、遺傳因素、自身免疫性疾病、胰腺先天性異常、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等諸多原因引起的胰腺局部、節(jié)段性或彌漫性的慢性進(jìn)展性炎癥，導(dǎo)致胰腺壞死、胰管狹窄或擴(kuò)張、腺泡和胰島細(xì)胞萎縮消失、纖維化或鈣化等胰腺組織和功能的不可逆性損害，并伴有不同程度的胰腺內(nèi)、外分泌障礙。CP的主要病理特征為胰腺纖維化。目前認(rèn)為胰腺纖維化的形成機(jī)制是：各種刺激作用→胰腺星狀細(xì)胞(PSCs)活化→а-平滑肌(а-SMA)表達(dá)增加→細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)代謝失衡，合成增加和降解減少→ECM過(guò)度沉積→產(chǎn)生胰腺纖維化。本文就中醫(yī)藥治療慢性胰腺炎胰腺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究作一綜述。

1 慢性胰腺炎的動(dòng)物模型研究

迄今為止，國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者已經(jīng)制備了各種CP的動(dòng)物模型，但是尚未有一種模型能夠完全復(fù)制出人類(lèi)CP的病理生理整個(gè)過(guò)程。研究出一種更理想的CP動(dòng)物模型，必將成為慢性胰腺炎未來(lái)研究的方向之一。就目前所制備的CP動(dòng)物模型，從病因上大致分為以下幾種：①酒精攝入：如Lieber-DeCarli酒精流質(zhì)飲食聯(lián)合蛙皮素(Cer)[1]，或聯(lián)合環(huán)孢素A(CsA)和蛙皮素[2]，或聯(lián)合脂多糖內(nèi)毒素(LPS)[3]重復(fù)注射形成的酒精性慢性胰腺炎(ACP)動(dòng)物模型。②膽系疾患：如Sugimoto等[4]報(bào)道，對(duì)Wistar大鼠不完全結(jié)扎膽總管開(kāi)口處的十二指腸(ICDL)能引起胰腺導(dǎo)管的纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)的纖維化,建立了膽源性慢性胰腺炎(BCP)動(dòng)物模型。③高脂血癥：如Zhang等[5]飼以SD大鼠高脂飲食(HFDs)(1%膽固醇、10%豬油、0.3%?；悄懰徕c)，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，激活胰腺星狀細(xì)胞,促進(jìn)膠原合成,從而導(dǎo)致CP發(fā)生。④營(yíng)養(yǎng)不良：如Ide[6]等低銅飲食(CUDD)飼養(yǎng)大鼠，通過(guò)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰腺退化，建立CP模型。⑤遺傳因素：如Su等[7]用特殊飼料顆粒MB-3(蛋白質(zhì)28.1%，脂肪6%，碳水化合物48.8%)飼養(yǎng)雄性WBN/Kob大鼠，建立自發(fā)性CP動(dòng)物模型。⑥基因突變：如Marrache等[8]建立轉(zhuǎn)基因彈性蛋白酶sshIL-1β小鼠CP模型。⑦胰管阻塞：如Merkord等[9]尾靜脈注射DBTC誘導(dǎo)大鼠CP模型，其原理可能是DBTC可引起大鼠的膽管上皮細(xì)胞損傷,壞死的上皮細(xì)胞進(jìn)一步聚集造成胰膽管阻塞。⑧先天性畸形：如胰腺分裂法采用部分結(jié)扎或切斷，聯(lián)合結(jié)扎背胰管或背-腹胰管間的交通支建立胰腺分裂動(dòng)物模型,以模擬胰腺分裂患者。⑨缺血：如Tanaka等[10]設(shè)計(jì)了胰腺慢性缺血誘導(dǎo)制備CP模型。具體方法為：結(jié)扎和分離狗脾動(dòng)脈供應(yīng)胰腺左葉的分支，分別于3個(gè)月和6個(gè)月后解剖取胰腺觀察和研究。

2 中醫(yī)藥防治慢性胰腺炎的研究

中醫(yī)書(shū)籍中雖未記載胰之名，但在古代稱之為“脺”，《難經(jīng)》[11]稱“散膏”，明·李時(shí)珍《本草綱目》[12]稱“腎脂”，清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》[13]稱“脾中瓏管”。胰是人體第二大消化腺，由外分泌部和內(nèi)分泌部組成。胰的內(nèi)分泌部即胰島，主要分泌胰島素和胰高血糖素等，以調(diào)節(jié)血糖濃度；其外分泌部能分泌胰液，內(nèi)含多種消化酶，如蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等，主要消化食物中人體所需的三大物質(zhì)蛋白質(zhì)、脂肪、糖，以利機(jī)體吸收利用。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾主運(yùn)化，消化水谷，吸收水谷之精微和水液，并將其轉(zhuǎn)輸至肺，化生氣血津液，以營(yíng)養(yǎng)全身。因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的胰的作用和位置同祖國(guó)醫(yī)學(xué)的脾的描述極為相似，因此可以從脾論治。CP臨床癥見(jiàn)脘腹疼痛、惡心、嘔吐、消瘦、納呆、完谷不化、大便溏薄等，符合祖國(guó)醫(yī)學(xué)脾病的特征。慢性胰腺炎病程遷延日久，“久病入絡(luò)”、“久病必虛”，因此需從瘀論治。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性胰腺炎的病因多為長(zhǎng)期嗜酒、飲食不節(jié)、情志不暢，致使脾失健運(yùn)，肝失條達(dá)，從而導(dǎo)致濕熱蘊(yùn)結(jié)于中焦，日久則脾虛肝郁氣滯。脾乃后天之本，氣血生化之源，且氣為血之帥，氣行則血行，故日久則氣虛血瘀。本病的病機(jī)主要是本虛標(biāo)實(shí)，本為脾虛，標(biāo)為氣滯血瘀。濕熱困脾，當(dāng)以清熱化濕；肝旺乘脾，當(dāng)以疏肝理氣；痰濕蘊(yùn)脾，當(dāng)以燥濕滌痰；腑氣不通，當(dāng)以通腑瀉下。

2.1 從脾論治

2.1.1 虛則治本為主 黃芪具有補(bǔ)氣健脾、利尿消腫等作用，其主要成分為黃芪皂甙、黃芪黃酮等，具有促進(jìn)代謝、提高免疫力、抗氧化等多種藥理作用。實(shí)驗(yàn)研究表明：黃芪注射液干預(yù)后的胰腺纖維化大鼠促進(jìn)了基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)的表達(dá)，同時(shí)抑制了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)和金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的表達(dá)，進(jìn)而減少ECM積聚[14]，并減少層粘連蛋白(LN)的含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)的活性[15]，抑制機(jī)體氧化應(yīng)激作用，從而抑制胰腺纖維化。甘草具有補(bǔ)脾益氣、祛痰止咳、緩急止痛、清熱解毒等作用，其主要成分為甘草酸等，具有抗炎、解毒、鎮(zhèn)咳、抗腫瘤、抗?jié)兊人幚碜饔?。?shí)驗(yàn)研究表明：甘草酸對(duì)大鼠胰腺纖維化有干預(yù)作用，其機(jī)制可能與抑制PSCs活化，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒等有關(guān)[16]；此外，還可能通過(guò)抑制Ⅰ型膠原合成、減少M(fèi)MP-2和MMP-9表達(dá)等途徑抑制PSCs中ECM的代謝[17]。

2.1.2 實(shí)則治標(biāo)為先 黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒等作用，其主要成分為黃芩苷(甙)等，具有抗炎、抗氧化等藥理作用。實(shí)驗(yàn)研究表明：黃芩苷(甙)可能通過(guò)減少TNF-α和IL-6的產(chǎn)生和釋放，下調(diào)TNF-α/IL-10，發(fā)揮對(duì)胰腺組織的保護(hù)作用[18]；此外，還參與下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，抑制TFG-β信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[19]，并降低氧化應(yīng)激水平[20]，從而減輕胰腺組織的損害?？鄥⒕哂星鍩嵩餄瘛⑾x(chóng)、利尿等作用，其主要成分為氧化苦參堿等，具有抗炎、抗過(guò)敏等藥理作用。實(shí)驗(yàn)研究表明：氧化苦參堿可以減少胰腺組織內(nèi)膠原的生成及PSCs的活化[21]，也可能降低TβRⅡ含量，抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路[22]，進(jìn)而抑制胰腺纖維化的發(fā)展。大黃有瀉下逐瘀、清熱解毒等作用，其主要成分為大黃素等，具有抗感染、保肝、利膽等藥理作用。實(shí)驗(yàn)研究表明：大黃素可以抑制TGF-β1蛋白的表達(dá)[23]；此外，還可以提高M(jìn)MP-2、MMP-9的表達(dá)，降低TIMP-1的表達(dá)，促進(jìn)ECM降解[24]，從而抗大鼠CP模型胰腺纖維化。

2.1.3 虛實(shí)錯(cuò)雜則權(quán)衡兼顧 健脾疏肝活血法運(yùn)用于CP的治療，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究有胰泰復(fù)方(四君子湯合復(fù)元活血湯加減化裁而成)例證。實(shí)驗(yàn)研究表明：胰泰復(fù)方能夠通過(guò)升高CP胰腺纖維化大鼠血清的SOD的含量[25]，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)；降低血清中的Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)和血清羥脯氨酸(Hyp)的含量[26,27]，從而抑制膠原的合成；上調(diào)大鼠胰腺組織中Bax/Bcl-2比值，從而促進(jìn)纖維化細(xì)胞的凋亡[28]；還能降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，以及丙二醛(MDA)和血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF-B)的含量[29,30]，促進(jìn)Smad7蛋白的表達(dá)，抑制TGF-β1及Smad2/3的表達(dá)[31,32]，還有抑制NF-KB、IL-1的陽(yáng)性表達(dá)[33]，有效阻止甚至逆轉(zhuǎn)CP纖維化的進(jìn)程，對(duì)CP胰腺纖維化具有恢復(fù)作用，從而達(dá)到治療CP的目的。和解利濕法運(yùn)用于CP的治療，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究有和解利濕方(柴胡桂枝湯合茵陳蒿湯)為例。實(shí)驗(yàn)研究表明：和解利濕方對(duì)胰腺纖維化大鼠有干預(yù)作用，可能與通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad/ERK信號(hào)通路蛋白的表達(dá)和抑制通路蛋白的活化，抑制PSCs活化，增加ECM降解等有關(guān)[34]；此外，還可以減輕大鼠炎癥反應(yīng)，并通過(guò)抑制caspase-3和caspase-9活性，增加Bcl-2/Bax，從而減少胰腺腺泡細(xì)胞凋亡；還可以調(diào)節(jié)胰腺組織MMP-2和TIMP-2蛋白的表達(dá)，對(duì)胰腺起到一定的保護(hù)作用[35,36]。

2.2 從瘀論治 丹參具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛等作用，其主要成分為丹酚酸B、丹參酮等，具有抗炎、抗過(guò)敏、擴(kuò)張冠脈等藥理作用。實(shí)驗(yàn)研究表明：丹酚酸B抑制胰腺組織脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減少M(fèi)DA的產(chǎn)生，抑制PSCs活化，進(jìn)而減少ECM的沉積[37]。溫郁金具有活血止痛、行氣解郁、利膽退黃等作用，其主要成分為姜黃素等，具有抗炎、保護(hù)肝功能等藥理作用。實(shí)驗(yàn)研究表明：溫郁金正丁醇提取物能降低胰腺纖維化大鼠血清的Hyp含量[38]。

2.3 異病同治 祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為不同的疾病若病因相同、病機(jī)吻合，可采用相同的治法，即異病同治?？茖W(xué)研究表明：病理狀態(tài)下體內(nèi)大部分臟器多會(huì)發(fā)生纖維化的病理改變，盡管不同器官纖維化的致病因素并不完全相同，但纖維化發(fā)生的基本機(jī)理則可能相同，因此可以通過(guò)相同的細(xì)胞和分子調(diào)控治療不同器官的纖維化[39]。如肝纖維化與胰腺纖維化在發(fā)病機(jī)制上有許多相似之處，二者有相同的細(xì)胞病理學(xué)基礎(chǔ)，即活化的肝、胰星狀細(xì)胞是纖維化發(fā)生的主要效應(yīng)細(xì)胞，因此防治肝纖維的思路和方法也同樣可以用于胰腺纖維化的研究，從活化的PSCs的生物學(xué)特性入手探討其發(fā)生、發(fā)展以及抗纖藥物的作用機(jī)制。如實(shí)驗(yàn)研究表明：鱉甲煎丸可能通過(guò)抑制TNF-α的表達(dá)，從而減少HSCs合成Ⅰ、Ⅲ型膠原等，進(jìn)一步減少ECM的合成；還可能抑制TMP-1的表達(dá)，促進(jìn)ECM的降解，從而起到對(duì)肝臟的保護(hù)作用[40,41]。因此也可以將其推廣來(lái)治療胰腺纖維化。這不僅為祖國(guó)醫(yī)學(xué)“異病同治”理論提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為中醫(yī)藥防治胰腺纖維化的研究開(kāi)拓了新的思路和方法。

3 問(wèn)題與展望

由于CP的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未完全明確，造模方法有待進(jìn)一步研究和改進(jìn)，建立理想的動(dòng)物模型，是慢性胰腺炎實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)。中醫(yī)藥對(duì)慢性胰腺炎的研究日趨增多，從經(jīng)方、現(xiàn)代自擬方、單味藥、中藥單體及有效成分等不同角度來(lái)研究對(duì)CP的干預(yù)效果。但是仍存在很多不足，具體如下：①缺乏對(duì)CP中醫(yī)各種證型的研究；②缺乏能夠?qū)P證型以及對(duì)癥治療的中藥研究；③缺乏統(tǒng)一的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)；④缺乏具有中醫(yī)特色的實(shí)驗(yàn)研究。

中醫(yī)藥在防治CP纖維化上有一定的優(yōu)勢(shì)，因此，深入開(kāi)展中醫(yī)藥治療CP纖維化的實(shí)驗(yàn)研究，尤其是在辨證論治的基礎(chǔ)上，對(duì)各種中醫(yī)證型的CP纖維化進(jìn)行探討，闡明其分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理，為進(jìn)一步臨床防治慢性胰腺炎提供可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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