★ 王巧鳳 鄭里翔

(江西中醫(yī)藥大學 江西 南昌 330004)

乳腺癌是婦女中最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)生發(fā)展演變機制極其復雜，腫瘤發(fā)生后，對機體直接或間接的破壞和不良影響也相當復雜。現(xiàn)代醫(yī)學治療上多以手術(shù)、放療、化療為主，但其副作用嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，中藥在抗腫瘤方面顯示出了明顯的優(yōu)勢，可減毒增效，改善患者的自覺癥狀，達到有效防治腫瘤或者帶瘤生存的效果。六味地黃丸作為補腎名方，在治療及輔助治療腫瘤方面有一定的作用，對乳腺癌伴有陰虛證者具有很好的對癥、輔助治療效果。

1 六味地黃丸治療乳腺癌理論依據(jù)

腫瘤細胞與正常細胞相比較,腫瘤細胞處于無限增殖狀態(tài),其增殖與凋亡失去平衡,其呈蟹足等不規(guī)則向外擴張的形態(tài)，生長迅速，浸潤性生長，局部血供豐富，各種代謝加快，在功能及病理變化上有“陽”的屬性，根據(jù)中醫(yī)陰陽學說理論,腫瘤細胞應界定為陽性。腫瘤一旦發(fā)生，患者由于消耗過多，氣血虛損，以陰虛、血虛為多見[1,2]；乳腺癌的發(fā)病率隨著腎中精氣的虛衰而逐漸上升[3],肝腎不足，沖任失調(diào)是乳腺癌的基本病機[4]，手術(shù)創(chuàng)傷、化學藥物的毒副作用、放療的火毒傷害導致傷陰耗氣耗損真陰，易出現(xiàn)肝腎陰虛等證型，由此說明，無論腫瘤發(fā)生前還是發(fā)生期間及化療后，都會出現(xiàn)陰虛或氣陰兩虛。而陰虛又會加速腫瘤的生長，這可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展及術(shù)后復發(fā)的重要原因之一。故肝腎陰虛既可以是發(fā)病原因，又可以是疾病導致的結(jié)果。因此,可通過滋陰調(diào)理體質(zhì)來調(diào)整機體內(nèi)環(huán)境的變化,防治腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。六味地黃丸作為治療肝腎陰虛的基礎方,切中乳腺癌的病因病機，有報道，六味地黃丸在輔助手術(shù)后恢復、化療中減毒增效、抗耐藥、放療中增敏、減少正常組織的損傷中具有獨到作用[6]。

2 臨床經(jīng)驗及研究

2.1 臨床經(jīng)驗 孫桂芝在乳腺癌的診斷及治療方面經(jīng)驗豐富，療效顯著。認為乳腺癌發(fā)病多屬正虛邪實之病，針對病因擬定辨證主方，乳腺癌脾腎不足患者，予六味地黃丸合當歸補血湯化裁，輔以寧心安神、抗癌解毒、軟堅散結(jié)、行氣活血之品，總體用藥平和，療效確切[7]。

米逸穎結(jié)合臨床認為乳腺癌患者多因水不涵木，為肝腎陰虛之證，故治療以滋水涵木為法，善用六味地黃丸、杞菊地黃丸，根據(jù)患者兼證酌情加減。數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析顯示:乳腺癌中以肝腎不足、肝腎陰虛證型為主，共占57.14%，其次為氣血虧虛(14.29%)，再次為脾腎兩虛(9.52%)，氣陰兩虛(9.52%)。米老治療乳腺癌，多從肝、腎、脾三臟入手。以六位地黃丸為主，占52.38%，其次為自擬肝腎不足方9.52%，兩者共占61.90%。再次為當歸補血湯、生脈飲、自擬乳癌方等[8]。

臨床實踐已證實：六味地黃丸能改善乳腺癌患者的臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量和延長患者的生存期。

2.2 臨床研究

2.2.1 對化療減毒增效 對乳腺癌患者，手術(shù)后的化療可導致卵巢功能低下，引起植物性神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，癥狀以中醫(yī)腎陰虛的證候為主：腰膝酸軟、五心煩熱、口燥咽干、潮熱、盜汗、眩暈、耳鳴、心煩、失眠、為主，六味地黃丸可以有效改善乳腺癌化療后自覺癥狀，但并無擬激素作用，是臨床治療該類疾病的有效方劑。

章慧[9]采用六味地黃丸對對乳腺癌化療的病人進行干預，結(jié)果顯示：六味地黃丸加減方可以有效改善乳腺癌化療后自覺癥狀群。文獻報告觀察102例惡性腫瘤化療反應，患者口服本方藥，自化療第一天開始，每次10mL，3次/d，連服20d，其中乳腺癌19例，結(jié)果：化療藥物的藥效增強，毒副反應明顯減少[10]。

許繼平等[11]應用六味地黃口服液抗多種腫瘤化療藥毒副作用進行臨床評價(其中包括乳腺癌32例)，并設十全大補口服液組和單純化療組為對照。結(jié)果表明：六味地黃口服液組在化療期間對造血功能、NK細胞活性、T淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能、心、肝、腎臟器功能均有良好的保護作用及改善臨床癥狀的功效。

2.2.2 輔助內(nèi)分泌治療，改善圍絕經(jīng)期癥候群 內(nèi)分泌療法治療乳腺癌需服用他莫昔芬(TAM)來抑制卵巢功能,控制激素水平,但會出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥候群，按中醫(yī)分析就是由于藥物的破壞,導致腎氣衰,天癸竭,陰虛天癸竭乏,不能制火,虛火旺盛上擾神魂,故易出現(xiàn)潮熱、汗出、急躁、易怒等癥狀。且有使患者提前閉經(jīng)的毒副反應。

高紹榮等[12]、王祥[13]的臨床研究結(jié)果表明,六味地黃丸加味通過滋補肝腎、調(diào)整機體陰陽平衡,對減輕乳腺癌內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的毒副反應效果明顯。

于治凡[14]等用六味地黃湯合丹梔逍遙散加減改善乳腺癌三苯氧胺不良反應，結(jié)果顯示：六味地黃湯合丹梔逍遙散加減方對改善患者內(nèi)分泌綜合征證候群的療效是肯定的，可以使患者的生活質(zhì)量得到改善。

于潔[15]、梁小珍[16]研究發(fā)現(xiàn)：六味地黃丸加減治療乳腺癌患者合并圍絕經(jīng)期癥候群，能夠改善潮熱汗出、失眠、疲乏及情緒異常等圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，提高生活質(zhì)量，該治療方法對乳腺癌患者的雌激素水平無明顯影響，無明顯毒副反應。

陳桂芬[17]、馬翠翠[18]發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可有效減輕芳香化酶抑制劑所致乳腺癌患者的骨量丟失，改善患者生活質(zhì)量。

臨床研究顯示：六味地黃丸能增強患者的免疫力，對乳腺癌化療、內(nèi)分泌治療具有減毒增效的作用，對乳腺癌合并圍絕經(jīng)期癥候群也能明顯改善癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。

3 實驗研究方面

3.1 六味地黃丸治療小鼠自發(fā)性乳腺癌實驗觀察 小鼠生存期：發(fā)現(xiàn)六味地黃丸能明顯延長患瘤小鼠的生存時間[19]；腫瘤的重量：小鼠的瘤重量較對照組明顯下降(P<0.01)，說明六味地黃丸能明顯抑制腫瘤的生長[20,21]；組織病理：病理觀察經(jīng)六味地黃丸治療的患瘤小鼠，腫瘤細胞的分化明顯好于未給藥組的腫瘤細胞[21]；腫瘤血管：觀察組瘤塊邊緣清晰，瘤體呈現(xiàn)白色，而對照組瘤塊邊緣不清晰，瘤塊內(nèi)外血管豐富，瘤體呈現(xiàn)肝紫色，說明六味地黃丸可抑制腫瘤組織中血管的生成[21]。

3.2 抑制腫瘤及調(diào)節(jié)免疫作用 六味地黃丸能防止誘發(fā)癌癥的過氧化酶和自由基的生成[22]，抑制多種化學誘變劑的誘瘤作用[23]，從而抑制腫瘤的生成和發(fā)展。對荷瘤機體有助于增強單核吞噬系統(tǒng)的吞噬功能，促進骨髓多能干細胞和淋巴組織增生，從而改善機體的屏障功能，促進脾淋巴細胞內(nèi)白細胞介素的產(chǎn)生，而發(fā)揮免疫抑瘤效應，同時，它似可在一定程度上維持荷瘤動物的甲狀腺功能，降低蛋白的分解。從而對物質(zhì)代謝具有一定的影響[23-25]。其中熟地黃、山藥、山茱英酸能提高機體免疫機能、誘導干擾素產(chǎn)生、抗氧化，抑制腫瘤生長;牡丹皮有調(diào)節(jié)免疫細胞作用;茯苓具有抗炎的功，能增強巨噬細胞的吞噬功能，使脾臟抗體分泌數(shù)明顯增多[25,26]。

3.3 對化療減毒增效 文獻報道，六味地黃丸對抗癌元素硒有明顯的富集作用，并能增強某些化療藥物的抑瘤作用[24]；對抗環(huán)磷酰胺所致胸腺、脾臟重量減輕，使淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能恢復到正常水平，其有效成份CA4對環(huán)磷酰胺所致胸腺L3、T4細胞數(shù)目下降具有明顯的拮抗作用，增強經(jīng)環(huán)磷酰胺處理的小鼠脾臟特異性殺傷T細胞的活性；可抑制地塞米松所致小鼠腹腔巨噬細胞功能低下和血液中淋巴細胞降低，增強巨噬細胞的免疫活性[27,28]；六味地黃口服液還能抗化療藥物諸如阿霉素、順鉑、長春新堿、5-氟尿嘧啶等藥物的毒副作用，動物實驗顯示配合化療藥物應用能明顯延長生存率，保護血紅蛋白、白細胞、血小板功能，防止心、肝、腎功能損害，保護NK細胞活性[29]。

3.4 對基因表達的影響 六味地黃丸對自殺基因治療具有增效作用，自殺基因治療由于存在旁殺傷效應的獨特機制，已成為惡性腫瘤基因治療的研究熱點和最具有應用前景的腫瘤基因治療方法[30,31]。

鄭里翔等[19,20]實驗觀察六味地黃丸治療小鼠自發(fā)性乳腺癌，發(fā)現(xiàn)六味地黃丸能明顯抑制腫瘤組織內(nèi)的TGF-β、p-ERK、VEGF、CyclinD3的基因表達(P<0.01或P<0.05)。提示六味地黃丸可能通過抑制TGF-β、p-ERK、VEGF、CyclinD3基因的表達，從而抑制了乳腺癌進一步的發(fā)展。

4 小結(jié)

總之，乳腺癌發(fā)病前、發(fā)病中、治療后都易出現(xiàn)陰虛癥候，六味地黃丸治療乳腺癌無論在臨床應用、研究還是實驗研究均表明其對癌腫有抑制作用，使患者生存期明顯延長，在抗化療、內(nèi)分泌治療毒性方面，同樣也起到了降低毒性、保護免疫功能，對造血功能、心、肝、腎臟器起到了保護作用，并改善了臨床癥狀。為臨床用藥提供了較客觀的依據(jù)。與以往相比，中醫(yī)藥不再是可有可無的治療手段，目前己成為綜合治療中必不可少的方法之一，可以貫穿于整個治療過程中。

國內(nèi)外學者對單味中藥提取物抗腫瘤作用進行了廣泛而深入的研究，但對復方中藥研究不足。六味地黃丸作為復方抗腫瘤中藥，其臨床作用特點有待進一步研究，其作用機理有待進一步明確，確定六味地黃丸的多途徑、多靶點抑制腫瘤作用機理，對指導臨床運用具有重要意義。隨著中藥藥理學、免疫學、細胞生物學、分子生物學等多學科研究方法和技術(shù)手段的發(fā)展，探明中藥復方多成分、多靶點、多機制抗腫瘤原理，利用中藥抗腫瘤的優(yōu)勢，使現(xiàn)代醫(yī)學和傳統(tǒng)醫(yī)學進行調(diào)和、互相揚長補短，將為醫(yī)學的發(fā)展帶來前所未有的變化，為人類的健康事業(yè)作出新的貢獻。

[1]張玉仁,鄭里翔,朱衛(wèi)豐,等.二至丸對陰虛荷瘤小鼠抑瘤作用的研究[J].江西中醫(yī)學院學報,2007.19(6):58-59.

[2]林龍,王雄文.芻議惡性腫瘤之陰陽屬性[J].新中醫(yī),2012,44(12):162-164.

[3]湯釗猷．現(xiàn)代腫瘤學[M].上海:上海醫(yī)科大學出版社,2000:820-853.

[4]李萬熙.乳腺癌中醫(yī)藥治療研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2006.

[5]鄭里翔,張玉仁,朱衛(wèi)豐,等.陰虛對荷瘤小鼠腫瘤生長的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2007,18(12):3001-3002.

[6]陳劍鋒.中藥抗腫瘤作用機制的研究進展[J].黑龍江醫(yī)藥,2011,24(3)：453-456.

[7]何立麗,孫桂芝.孫桂芝治療乳腺癌經(jīng)驗[J].北京中醫(yī)藥,2009,28(1):18-19.

[8]胡寶情.名老中醫(yī)米逸穎應用扶正固本法治療腫瘤之經(jīng)驗總結(jié)[D].北京：北京中醫(yī)藥大學.2011.5.

[9]章慧.六味地黃丸加減對乳腺癌化療后自覺癥狀群的影響[J].湖南師范大學學報,2011,8(2):51-53.

[10]楊林,孫靜,郝璐.六味地黃丸組方的臨床應用及研究[J].浙江中醫(yī)藥大學學報,2010,34(5):796-798.

[11]許繼平,黃建瑾,蔡菊芬,等.六味地黃口服液抗多種腫瘤化療藥毒副作用的臨床研究[J].中國醫(yī)藥學報,1992,7(4):13-16.

[12]高紹榮,夏海平,張華,等.六味地黃湯加味治療乳腺癌TAM療后綜合征68例[J].國醫(yī)論壇，2005,20(2):24-25.

[13]王祥.六味地黃合甘麥大棗湯加味治療乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應[J].黑龍江中醫(yī)藥,2008,38(1):29-30.

[14]于治凡,呂紅權(quán),宋磊.六味地黃湯合丹梔逍遙散加減改善乳腺癌三苯氧胺不良反應86例[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2011,13(6):l39.

[15]于潔.六味地黃丸合加味逍遙丸治療乳腺癌合并圍絕經(jīng)期癥候群的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學,2007.

[16]梁小珍.六味地黃湯加味治療乳腺癌并圍絕經(jīng)期綜合征臨床研究[J].湖北中醫(yī)雜志,2011,33(4):25-26.

[17]陳桂芬.六味地黃丸預防芳香化酶抑制劑致乳癌患者骨量丟失的臨床研究[J].中國醫(yī)療前沿.臨床研究,2013.2,8:59-60.

[18]馬翠翠.六味地黃丸預防乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑所致骨量丟失的臨床研究[D].福州：福建中醫(yī)學院,2009.6.

[19]林棟美.六味地黃丸對小鼠自發(fā)性乳腺癌TGF-β1、P-ERK表達的影響[J].江西中醫(yī)學院學報,2010,22(3):79-81.

[20]鄭里翔,林棟美,劉紅寧,等.滋陰經(jīng)方經(jīng)TGF-β途徑抑制小鼠自發(fā)乳腺癌生長的機理[J].中成藥,2011,10(33)：1793-1795.

[21]鄭里翔,劉紅寧,喬玉丹.六味地黃丸對自發(fā)乳腺癌小鼠瘤塊中血管內(nèi)皮生長因子和周期蛋白D3基因表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2010,16(11):117-119.

[22]王燕,劉建文,王倩.六味地黃丸的藥理研究與臨床應用[J].臨床合理用藥,2011.1.4(1):45-46.

[23]吳昆侖,吳眉.六味地黃丸(湯)藥理研究及臨床應用新進展[J].中成藥,2005,27(11):附15-17

[24]王迪,王伽,張杰.六味地黃丸(湯)抗癌作用研究進展[G].國際傳統(tǒng)醫(yī)藥大會論文摘要匯編,(1994-2012):32.

[25]吳煒景,李立平,趙亞剛.六味地黃丸免疫調(diào)節(jié)作用的研究進展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20(32):4180-4182.

[26]蔡焦生,楊樹明,張愛萍.六味地黃丸的臨床應用機制[J].中國社區(qū)醫(yī)生,2008,10(7):5-6.

[27]聶偉,張永祥,茹祥斌.六味地黃湯活性部位CA4的免疫調(diào)節(jié)作用研究[J].中藥藥理與臨床,1998,14(2):1-4.

[28]陳明華.六味地黃丸的管理與臨床應用研究進展[J].中國醫(yī)學雜志,2005,3(6):340-341.

[29]肖志堅.腫瘤合理用藥[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009：314-315.

[30]周斌,曾柏榮.六味地黃丸在腫瘤治療中的作用[J].腫瘤基礎與臨床,2010.2,23(1):91-93.

[31]許柳,張樹峰.六味地黃丸的藥理作用及臨床應用研究[J].河北醫(yī)學,2013.4,19(4):616-619.