★ 饒斌 謝斌 余功 劉紅寧

(江西中醫(yī)藥大學 江西 南昌 330004)

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的重大疾病，陰虛是該病的基本病機[1]，臨床采用滋陰方劑可以有效防治惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[2]。近年來，臨床使用經(jīng)典滋陰方六味地黃丸在預(yù)防、治療及輔助治療腫瘤方面均發(fā)揮了較好的療效，這也佐證了“陰虛癌瘤相關(guān)”這一科學假說[3，4]。本文嘗試從增強免疫、增強抑癌基因表達、改善細胞間的物質(zhì)信息通訊、與化療藥物的聯(lián)合作用、防止致癌物所致突變和癌變、對增殖及轉(zhuǎn)移影響、對血管生成的影響等方面，對該方抗腫瘤的作用及機理作一綜述，以期能更好地了解六味地黃丸在抗腫瘤方面的研究現(xiàn)狀。

1 增強免疫功能

增強機體免疫功能是六味地黃丸抗腫瘤的主要機制之一，該方不僅能激活T細胞、B細胞、巨噬細胞等免疫細胞，還能促進白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)細胞因子等生成，調(diào)節(jié)抗體和補體的生成，對免疫系統(tǒng)發(fā)揮多方面的調(diào)節(jié)作用[5]。藥理學研究顯示，六味地黃丸藥理活性廣泛，其中包括對機體的細胞免疫和體液免疫均有明顯的增強作用，刺激細胞免疫及抗體生成反應(yīng)，促進巨噬細胞的吞噬及清除細菌，還能增強紅細胞的免疫功能等[6]。

六味地黃湯的主要活性部位之一3A對環(huán)磷酰胺(CTX)處理的小鼠、荷瘤小鼠和快速老化小鼠的免疫功能低下具有改善作用及調(diào)節(jié)T、B細胞的比例或改善其功能[7]。在環(huán)磷酰胺致小鼠免疫低功模型中，觀察六味地黃軟膠囊對特異性免疫機能的影響，發(fā)現(xiàn)其具有改善T細胞增殖能力、提高T細胞數(shù)量，尤其是CD8陽性細胞,可明顯提高脾細胞天然殺傷活性，能明顯降低遲發(fā)型超敏反應(yīng)等作用[8]。六味地黃丸對誘發(fā)性肺腫瘤小鼠的脾臟有明顯的增重作用，腹腔巨噬細胞的吞噬功能明顯增強，表明機體的抗腫瘤免疫功能有所增強[9]。給小鼠灌服六味地黃丸發(fā)現(xiàn)其能對抗環(huán)磷酰胺所致胸腺、脾臟重量減輕,使淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能恢復至正常水平[10]。

六味地黃丸含藥血清不僅可以促進T、B淋巴細胞的增殖，也可促進IL-2的分泌，尚可使IFN水平顯著升高，表明其可通過提高免疫功能達到抑制腫瘤的目的。六味地黃丸可通過抑制TNF-α過度生成而抑制炎癥瀑布效應(yīng)的產(chǎn)生來延緩腫瘤發(fā)生發(fā)展[9]。在對惡性腫瘤患者的臨床治療中，發(fā)現(xiàn)六味地黃丸對惡性腫瘤在化療中具免疫增強作用，可使外圍血WBC、PLT降低程度變小，血清IgA、IgG、IgM含量增高[11]。

2 增強抑癌基因表達

越來越多的證據(jù)表明，抑癌基因在抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞凋亡及改變腫瘤細胞能量代謝等方面都起重要作用。如果說癌基因是難以駕馭的細胞生長加速器，那么抑癌基因就是細胞生長的制動器。若抑癌基因發(fā)生了突變或缺失，則有可能形成惡性腫瘤。在這些抑癌基因中，人們研究最多的是p53基因，它又被稱為人類基因組衛(wèi)士。

近年來的研究證實，細胞周期調(diào)節(jié)失控是癌變的重要原因。p53基因蛋白抑制腫瘤的機理主要是使細胞停留在G1或G2期，導致?lián)p傷的細胞得以修復，同時也可以誘發(fā)細胞凋亡，去除變異細胞，以此來達到抑制腫瘤細胞增生的目的[12，13]。p53基因蛋白可通過調(diào)控腫瘤細胞的某些操縱基因而阻止腫瘤細胞的生長和增殖，最后引起腫瘤細胞的凋亡[14]。研究通過氨基甲酸乙酯使p53基因表達下降誘發(fā)小鼠肺腺瘤，發(fā)現(xiàn)六味地黃湯能夠通過一定的途徑維持p53基因的表達，從而降低小鼠肺腺瘤的發(fā)病率[15]。

3 改善細胞間的物質(zhì)、信息通道

縫隙連接(GJ)是存在于細胞之間進行物質(zhì)及信息交換的通道，其對細胞增殖、分化及機體的生長發(fā)育至關(guān)重要[16]。縫隙連接蛋白(Cx)即為組成GJ通道的結(jié)構(gòu)蛋白,是進行細胞間通訊的物質(zhì)基礎(chǔ)。Cx與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[17]，Cx的正?；虍惓１磉_，可直接影響到細胞組織及器官的功能狀態(tài)?？p隙連接細胞間通訊(GJIC)可使自殺基因系統(tǒng)的毒性產(chǎn)物能通過GJ通道傳導到未轉(zhuǎn)染自殺基因的細胞中而引起旁殺傷效應(yīng)[18]。自殺基因治療聯(lián)合補腎方藥六味地黃丸在體內(nèi)和體外均能起到協(xié)同增效的作用[19，20]，其增效作用與提高腫瘤細胞的Cx表達相關(guān)。

4 與化療藥物的聯(lián)合作用

化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一。但在化療過程中幾乎所有患者均可出現(xiàn)各種毒副反應(yīng)，導致機體損害、體質(zhì)虛衰、免疫功能下降等。六味地黃丸輔助化療藥物治療惡性腫瘤，既可使化療藥物增效，又能降低化療毒副作用[21]。該方可促進骨髓干細胞和淋巴組織增生，增強單核巨噬細胞的吞噬功能，具有明顯的免疫功能雙向調(diào)節(jié)作用，防止化療藥物對心、肝、腎的損害[22，23]。

多數(shù)化療藥物在大劑量應(yīng)用時輕重不等地引起腎功能損害，臨床觀察發(fā)現(xiàn)六味地黃丸配合化療可使BUN、Cr增高及蛋白尿發(fā)生率降低，說明六味地黃丸能較好的保護腎的正常細胞功能，減輕化療引起的腎組織器官損害[4]?；熗鄷茐脑煅到y(tǒng)功能，六味地黃丸加化療可使外周血Hb、WBC、PLT明顯降低，說明六味地黃丸具有保護和增強患者造血系統(tǒng)功能的作用[11]。

此外，該方對阿霉素治療小鼠肝癌實體型及腹水型的協(xié)同系數(shù)均小于1，說明六味地黃湯對阿霉素治療小鼠肝癌實體型及腹水型均具有協(xié)同作用[24]。在治療復發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用六味地黃丸、三氧化二砷和VitC治療MM具有良好的療效，且毒副反應(yīng)小，患者可耐受，不影響治療，是治療復發(fā)或難治性MM的有效方案[25]。

六味地黃湯能拮抗CTX的遺傳毒性，抑制CTX誘發(fā)的微核和姐妹染色單體互換。其機制之一可能是通過提高機體超氧化物歧化酶(SOD)活性、增強自由基清除能力，減輕自由基對DNA的損傷。對使用CTX的腫瘤患者選用六味地黃湯作為輔助藥物，既能發(fā)揮CTX的抗腫瘤作用，又可減輕其遺傳毒性，具有積極的意義[26]。

5 降低化學致癌物引起的突變與癌變

人類癌癥的80%～90%是受環(huán)境因素影響而產(chǎn)生的，其中化學致癌物的數(shù)量最多，危害最大，是環(huán)境中的主要致癌因素。研究證實，六味地黃方藥(湯、丸)可以預(yù)防致癌物所導致的突變和癌變，抑制多種腫瘤細胞增殖以及抑制腫瘤生長[27]。六味地黃丸中硒含量較高，能防止誘發(fā)各種癌癥的過氧化酶和自由基的生成，能延長荷瘤小鼠的存活時間，降低亞硝胺誘發(fā)腫瘤的機會[28]。

6 對增殖、轉(zhuǎn)移的影響

腫瘤細胞的主要特性是處于無限增殖狀態(tài)，其增殖與凋亡失去平衡，抑制腫瘤細胞的增殖是治療腫瘤的重要研究方向之一。六味地黃湯體內(nèi)給藥可顯著提高荷瘤小鼠生存率，抑制腫瘤生長[29]。在體外細胞培養(yǎng)實驗中，六味地黃丸含藥血清對人肝癌細胞BEL-7402、肺癌細胞A549均有明顯的抑制作用[30]。

能夠局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤又一重要特點，也是惡性腫瘤導致死亡的主要原因[31]。六味地黃丸具有不同程度改善荷瘤小鼠存活期的作用，對實體型肝癌移植腫瘤體積以及腫瘤肺轉(zhuǎn)移數(shù)目等也有一定改善作用[32]。

7 對血管生成的影響

腫瘤的增殖、浸潤轉(zhuǎn)移等均與腫瘤的血供密切相關(guān)，腫瘤患者體內(nèi)有多種血管生成因子，其在腫瘤血管生成的過程中起到了誘導和促進的作用[33]。VEGF是誘導腫瘤血管形成的作用最強、特異性最高的血管生長因子，且無論在體外培養(yǎng)的腫瘤細胞中，還是在腫瘤細胞接種荷瘤裸鼠動物模型的腫瘤細胞中，抑或是在人體癌組織中均有VEGF的高表達[34，35]。

在對原發(fā)性肝癌患者的治療中，運用由六味地黃丸及四君子湯加減組成的補腎健脾方，發(fā)現(xiàn)補腎健脾方能夠有效改善原發(fā)性肝癌患者的細胞免疫功能，并可顯著抑制血清VEGF的表達水平[36]。

8 小結(jié)及展望

在人類與腫瘤的斗爭長史中，一種種抗腫瘤機制被發(fā)現(xiàn)，一類類抗腫瘤藥物被研制，這些人類對腫瘤的戰(zhàn)斗成果雖已充分的運用到了治療腫瘤的臨床實踐中，但所取得的成效卻不盡人意。

惡性腫瘤在發(fā)病早期常無明顯癥狀，多數(shù)患者明確診斷時已是晚期，姑息治療是惟一能夠提高患者生活質(zhì)量，延長生命的治療方法。因此，深入剖析惡性腫瘤的發(fā)病原因和病理機制，探尋相應(yīng)的防治方法，特別是預(yù)防方法，已成為降低惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。六味地黃丸是滋陰經(jīng)典名方，在臨床上已廣泛用于腫瘤的預(yù)防與治療，尤其適用于正常人群中嗜好煙酒、心情郁悶或中醫(yī)體質(zhì)分類中的火體質(zhì)等有陰虛傾向者，其或是未來腫瘤病證的高發(fā)群體。上工不治已病治未病，在腫瘤的防治中，理應(yīng)對經(jīng)典滋陰名方六味地黃丸抗腫瘤的機理作深入的研究，以期早日攻克惡性腫瘤這一頑疾。

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