楊國(guó)雷 張復(fù)華 凌奕文 牛國(guó)敏

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

達(dá)那唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性免疫性血小板減少性紫癜的療效觀察

楊國(guó)雷 張復(fù)華 凌奕文 牛國(guó)敏

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

目的探討達(dá)那唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性免疫性血小板減少性紫癜的療效。方法39例患者分為激素治療依賴組與激素治療無效組。激素治療依賴組：重新給予標(biāo)準(zhǔn)劑量激素，同時(shí)給予達(dá)那唑 10 mg/（kg·d）（0.4～0.6 g/d），分2～3 次口服；激素治療無效組：激素繼續(xù)治療，同時(shí)給予達(dá)那唑 10 mg/（kg·d），分2～3 次口服；兩組治療觀察時(shí)間均為6個(gè)月。結(jié)果激素治療依賴組有效率為84%；激素治療無效組有效率為55%，兩組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組總有效率為69%。結(jié)論達(dá)那唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性免疫性血小板減少性紫癜有效，且激素治療依賴組明顯優(yōu)于激素治療無效組。

ITP 難治性；達(dá)那唑；糖皮質(zhì)激素

特發(fā)性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura， ITP）是一種自身免疫性疾病，糖皮質(zhì)激素治療ITP總有效率為60%～80%，但臨床約11%～35%患者激素治療耐藥或依賴，屬于難治性ITP，其治療難度大，宜個(gè)體化選用二線藥物[1]。我科采用達(dá)那唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療部分該類患者，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2003年7月至2009年7月在我院住院治療的ITP患者39例，其中男17例，女22例，年齡16～65歲、病程1 d～6個(gè)月；39例患者治療前血小板計(jì)數(shù)均＜30×109/L，其中＜10×109/L者15例，（10～30）×109/L者24例。所有患者診斷均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》；所有患者初始治療均予標(biāo)準(zhǔn)劑量的糖皮質(zhì)激素治療[強(qiáng)的松1 mg/（kg·d），或等效地塞米松、甲強(qiáng)龍1個(gè)月，其中19例經(jīng)足量激素治療無效，另20例在潑尼松減量至20～50 mg時(shí)復(fù)發(fā)，血小板下降不能維持在安全水平（＞30×109/L）或臨床出血，且患者拒絕切脾或有脾切除禁忌證。

1.2 研究方法

39例患者分為激素治療依賴組與激素治療無效組，兩組年齡、性別組成無明顯差異。激素治療依賴組：重新給予標(biāo)準(zhǔn)劑量激素，同時(shí)給予達(dá)那唑 10 mg/（kg·d）（0.4～0.6 g/d），分2～3 次口服；激素治療無效組：激素繼續(xù)治療，同時(shí)給予達(dá)那唑 10 mg/（kg·d）（0.4～0.6 g/d），分2～3 次口服；兩組均根據(jù)臨床出血情況及血小板水平，決定是否予丙種球蛋白沖擊及血小板輸注。治療觀察時(shí)間6個(gè)月，定期檢測(cè)血常規(guī)、肝功能。療程結(jié)束后，觀察兩組臨床療效及藥物不良反應(yīng)。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)張之南主編《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》。顯效：血小板恢復(fù)正常，無出血癥狀，持續(xù)3個(gè)月以上；良效：血小板升至50×109/L或較原水平上升＞30×109/L，無或基本無出血癥狀，持續(xù)2個(gè)月以上；進(jìn)步：血小板有所上升，出血癥狀改善，持續(xù)2周以上；無效：血小板計(jì)數(shù)及出血癥狀無改善或惡化。以顯效+良效+進(jìn)步計(jì)算有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料，以率或比表示；組間比較用卡方（χ2）檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

激素治療依賴組：19例，有效16例，有效率84%；激素治療無效組：20例，有效11例，有效率：55%；兩組總有效率：69%。兩組療效對(duì)比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效的比較

2.2 不良反應(yīng)

幾乎所有患者出現(xiàn)面部水腫，72%女性患者出現(xiàn)月經(jīng)減少或閉經(jīng)。此外，出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病者5例（12.8%），輕度肝功能損害3例（7.7%），輕微手指麻木1例（2.6%），輕度視物模糊者1例（2.6%）。

3 討 論

特發(fā)性血小板減少性紫癜是一種自身免疫性疾病，一般認(rèn)為該病的發(fā)生主要是由于自身抗體致敏的血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過度破壞所致。糖皮質(zhì)激素具有降低毛細(xì)血管通透性，抑制血小板抗體的產(chǎn)生，減少單核巨噬細(xì)胞對(duì)血小板破壞；改善巨核細(xì)胞成熟障礙及促進(jìn)血小板釋放等多種效應(yīng)，因此，長(zhǎng)期以來，糖皮質(zhì)激素仍是治療ITP的首選藥物，總有效率為60%～80%[2]。但臨床仍有部分患者對(duì)激素治療無效、或依賴，屬于難治性ITP，治療難度較大，需選用二線藥物治療，如達(dá)那唑、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等；臨床上治療宜個(gè)體化，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、臨床表現(xiàn)、血小板計(jì)數(shù)、原發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)及有無合并癥，藥物不良反應(yīng)等來選擇二線藥物[3]。

達(dá)那唑（danazo1）是一種有弱雄激素作用的蛋白合成制劑，通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，能夠抑制單核巨噬細(xì)胞Fc受體表達(dá)，調(diào)節(jié)CD4/CD8細(xì)胞數(shù)量和比例、減少抗體的生成，因此可用于特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療。Andrès[4]報(bào)道33例接受達(dá)那唑治療患者，有效率為72%，并且通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，達(dá)那唑?qū)夏昊颊叩寞熜?yōu)于年輕患者。某單中心回顧性分析201慢性ITP患者，其中37例患者接受達(dá)那唑治療，取得73%有效率[5]；Maloisel[6]一份長(zhǎng)期研究報(bào)道57例難治性ITP患者接受達(dá)那唑治療，38例獲得部分或完全緩解，總有效率67%，且其中27例完全緩解期為 （119±45）個(gè)月；年齡是影響治療反應(yīng)的一個(gè)因素，＞45歲患者反應(yīng)率明顯優(yōu)于＜45歲患者，而性別、血小板數(shù)量及前期脾切除對(duì)療效無影響；所有患者僅9例出現(xiàn)較大不良反應(yīng)，但總體可以接受。國(guó)內(nèi)血液工作者多認(rèn)為達(dá)那唑免疫抑制作用弱，且機(jī)制尚未完全明確，故不主張單獨(dú)應(yīng)用達(dá)那唑治療ITP，臨床中多聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療難治性ITP，相關(guān)報(bào)道有效率不一，且尚未見大型研究報(bào)道。徐偉等[7]達(dá)那唑聯(lián)合大劑量地塞米松治療23例難治性ITP患者，取得86.95%的療效；梁敏等[8]等采用達(dá)那唑聯(lián)合長(zhǎng)春新堿治療21例成人難治性ITP，取得80.95%的有效率；張子彥等應(yīng)用達(dá)那唑聯(lián)合胸腺肽，治療35例該類患者，有效率約57%，且性別及治療前有無脾切除對(duì)療效無影響[9]。我院采用達(dá)那唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療39例難治性ITP，總有效率達(dá)69%；且通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，激素依賴組療效明顯優(yōu)于激素治療無效組。治療觀察期間，發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病5例，考慮與激素有關(guān)，予口服降糖藥可控制；輕度肝功能損害（轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高）3例，輕微手指麻木1例，輕微視物模糊者1例，考慮與達(dá)那唑有關(guān)，但總體不良反應(yīng)發(fā)生率低，且不良反應(yīng)程度輕，通過護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等處理，均能改善，堅(jiān)持完成療程。總之，我們認(rèn)為達(dá)那唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性ITP，特別是激素依賴性患者具有療效好、不良反應(yīng)小、安全等優(yōu)點(diǎn)，可作為該類患者的首選方案。

[1] 侯明.成人特發(fā)性血小板減少性紫癜的規(guī)范化診斷與治療[J].臨床血液學(xué)雜志,2008,21(1):3.

[2] 魏昱,侯明.皮質(zhì)激素治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的再評(píng)價(jià)[J].臨床內(nèi)科雜志,2010,27(6):369-372.

[3] 李小倩,張日.難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療現(xiàn)狀[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(4):664.

[4] Andrès E,Noel E.Idiopathic thrombocytopenic purpura: a retrospective analysis in 139 patients of the influence of age on the response to corticosteroids, splenectomy and danazol[J]. Drugs Aging,2003,20(11):841-846.

[5] Zimmer J,Noel E.Current management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura in practice: a cohort study of 201 patients from a single center[J].Clin Lab Haematol,2004,26(2):137-142.

[6] Maloisel F,EZamfir A. Danazol therapy in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: long-term results[J].Am J Med,2004,116(9):590-594.

[7] 徐偉.地塞米松聯(lián)合達(dá)那唑治療ITP療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2010,50(37):93-94.

[8] 梁敏.達(dá)那唑聯(lián)合長(zhǎng)春新堿治療成人難治性特發(fā)性血小板減少紫癜臨床觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2011,22(1):40.

[9] 張子彥.達(dá)那唑聯(lián)合胸腺肽治療慢性特發(fā)性血小板減少紫癜[J].實(shí)用內(nèi)科雜志,2006,22(19):2329.

The Analysis of Treatment Efficacy of Danazol Combined with in Refractory Immune Thrombocytopenic Purpura

YANG Guo-lei, ZHANG Fu-hua, LING Yi-wen, NIU Guo-min
(Nanhai Hospital of Southern Medical University, Foshan 528000, China)

ObjectiveOur aim is to discuss the treatment efficacy of Danazol combined with glucocorticoid in refractory immune thrombocytopenic purpura.MethodsAll39 patients diagnosed as refractory immune thrombocytopenic purpura were divided into Glucocorticoid-independent group and Glucocorticoid-dependent group, which were defined as glucocorticoid resistance, and good treatment efficacy with glucocorticoid(dose-dependent), respectively. Glucocorticoid-independent group: on the premise of primary glucocorticoid treatment, Danazol (10 mg/kg) was added. Glucocorticoid-dependent group: the standard dose of glucocorticoid was reused, and Danazol (10 mg/kg) was added. The observation time was six months.ResultsThe effective rates were 84% and 55% in Glucocorticoid-dependent group and Glucocorticoid-independent group, respectively; the overall effective rates were 69%. The difference was significant (P＜0.05).ConclusionDanazol combined with glucocorticoid had good treatment efficacy in refractory immune thrombocytopenic purpura, especial in the kind of glucocorticoid-dependent.

ITP refractory; Danazol; Glucocorticoid

R554+<.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B class="emphasis_bold">.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1671-8194（2014）11-0039-02.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

1671-8194（2014）11-0039-02

B 文章編號(hào)：1671-8194（2014）11-0039-02