季明霞 斯小水 何建新 劉宏革 陳夢燕 王嬌 黃靜 鄭文娟 朱黎君

烏司他丁對急性呼吸窘迫綜合征患者凝血功能的影響

季明霞 斯小水 何建新 劉宏革 陳夢燕 王嬌 黃靜 鄭文娟 朱黎君

目的 探討烏司他丁對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者凝血功能的影響。方法 將80例ARDS患者按隨機數字表法分為治療組和對照組，各40例。對照組給予機械通氣、抗感染、營養(yǎng)支持治，治療組在此基礎上加用烏司他丁針10萬U+ 0．9%氯化鈉溶液100ml靜脈滴注3次/d，連續(xù)7d。比較兩組患者住ICU時間、機械通氣時間、28d病死率以及治療前后急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分、氧合指數、血漿凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體（D-D）水平及血小板計數（Plt）變化。結果 治療組住ICU時間、28d病死率、APACHEⅡ評分均低于對照組（均P＜0．05），氧合指數、FIB、Plt水平均高于對照組（均P＜0．05），PT、D-D水平治療后低于對照組（均P＜0．05）。結論 在常規(guī)治療的基礎上，應用烏司他丁治療能改善ARDS患者的凝血功能及炎癥指標，縮短機械通氣時間、入住ICU時間，降低病死率。

烏司他丁 凝血功能 急性呼吸窘迫綜合征

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）指嚴重感染、創(chuàng)傷、吸入等肺內外原因導致、以進行性呼吸困難和頑固性低氧血癥為臨床表現的呼吸衰竭。自上世紀60年代Ashbaugh首次提出ARDS的概念以來，其高病死率是ICU醫(yī)師面臨的重大難題[1]。ARDS的發(fā)病機制是失控的肺部瀑布式炎癥反應，炎癥反應可引起凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)損害，造成纖維蛋白沉積在肺泡和肺微循環(huán)血管中是其特征之一。筆者采用烏司他丁靜脈注射治療ARDS，療效良好，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012-01—2014-01入住我院ICU的ARDS患者共80例，男42例，女38例，年齡24～79（54.31±25.38）歲。ARDS診斷嚴格按照2012年德國柏林歐洲重癥醫(yī)學年會制定的ARDS診斷標準[2]。入選標準：（1）起病時間24h內；（2）急性生理和慢性健康狀態(tài)評分Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)≥15分。排除標準：（1）既往有血栓及出血性疾病，檢測前2周服用過抗凝藥物的患者；（2）合并腫瘤，多臟器衰竭終末期及伴有心臟基礎疾病者；（3）年齡＜18歲。本研究經過醫(yī)院倫理委員會批準，家屬知情并均已簽署治療同意書。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 患者入ICU后均給予機械通氣、抗感染、營養(yǎng)支持等治療。治療組在此基礎上加用烏司他丁針10萬U（5萬U/支，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）+0.9%氯化鈉溶液100ml靜脈滴注3次/d，連續(xù)7d。

1.3 監(jiān)測指標 所有患者入院后完善各項常規(guī)檢查，均于入院時、治療后第7天清晨空腹抽取動、靜脈血檢測血小板計數（Plt）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間國際標準化比率（INR）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平和動脈血氣指標。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者機械通氣時間、入住ICU時間及28d病死率、APACHEⅡ評分。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者機械通氣時間、住ICU時間及28d病死率的比較 治療組機械通氣時間、住ICU時間和28d病死率均低于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義，詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分及氧合指數的比較 兩組患者治療前APACHEⅡ評分及氧合指數的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療組治療后APACHEⅡ明顯低于治療前（P＜0.05），且明顯低于對照組（t=2.22，P＜0.05）；氧合指數明顯高于治療前（P＜0.05），且明顯高于對照組（t=3.64，P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者機械通氣時間、住ICU時間及28d病死率比較

表3 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分及氧合指數的比較

2.3 兩組患者治療前后血漿凝血功能指標的比較 治療前兩組患者血漿PT延長，D-D水平升高，FIB、Plt水平下降，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后，治療組患者血漿PT、D-D水平較治療前明顯下降（P＜0.05），且明顯低于對照組（t=2.98、10.71，P＜0.05），FIB、Plt水平較治療前明顯升高（P＜0.05），且明顯高于對照組（t=3.16、2.19，P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血漿凝血功能指標的比較

3 討論

ARDS是由多種原因所致的急性呼吸衰竭，它的病理基礎為炎癥因子介導的肺部失控的炎癥反應。目前有研究證實[3]，凝血和纖溶的改變參與了ARDS的病理生理過程。ARDS早期存在凝血功能異常[4]，目前的研究證據表明急性損傷的肺部組織因子（TF）激活，蛋白的C活化下調以及纖溶酶原活化抑制因子（PAI-1）的生成增加，從而使肺泡內環(huán)境從抗凝和促纖溶向促凝和抗纖溶轉換。引起廣泛血栓形成和纖維蛋白的大量沉積[5-6]，最終可導致出現多臟器功能障礙，影響疾病的預后。

烏司他丁是自人尿提取的，由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶抑制作用的糖蛋白，屬于人體內源性抑炎物質。它對多種蛋白酶有抑制作用，能跟多種酶的位點結合；同時具有抑制炎性介質釋放、過量超氧化物生成、清除氧自由基以及改善免疫功能等作用，從而保護患者臟器功能[7-8]。烏司他丁通過競爭性的方式以劑量依賴性抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻ、Ⅷ因子，阻止了凝血酶原轉變成為凝血酶，切斷了內、外源性凝血過程，避免了促凝系統(tǒng)的過度激活，有利于改善肺組織的高凝狀態(tài)；另一方面烏司他丁對纖溶酶起一定的拮抗作用，進而抑制了纖溶系統(tǒng)的過度激活以及血小板的活化，抑制中性粒細胞的趨化和血小板聚集、穩(wěn)定溶酶體膜的作用[9-10]，最終保護凝血因子活性、抗凝血酶活性等，從而改善凝血功能。本研究結果發(fā)現，應用烏司他丁后，治療組PT、D-D水平明顯下降，而FIB、Plt水平較治療前明顯升高，提示烏司他丁可以改善ARDS患者的凝血功能。

過度或失控的全身炎癥反應是導致ARDS的根本病因[11]，在ARDS發(fā)病過程中，多型核白細胞和肺泡巨噬細胞及肺間質噬巨噬細胞介導炎癥反應對肺損傷起著重要作用，其產生的多種炎癥介質，造成肺泡-毛細血管損傷，導致肺泡、肺間質水腫，導致通氣/血流比例失調，肺順應性下降，最終導致呼吸衰竭。烏司他丁能抑制炎癥反應，調控炎癥反應，保護內皮細胞，減低血管通透性[12]，本組研究結果顯示烏司他丁組患者氧合指數明顯改善，機械通氣、入住ICU時間明顯縮短，病死率低，說明烏司他丁能減輕ARDS患者肺部炎癥反應，改善預后。

綜上所述，烏司他丁能改善ARDS患者的凝血功能，改善炎癥指標，縮短機械通氣時間、入住ICU時間及降低28d病死率，改善預后。

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Effects of ulinastatin on blood coagulation in patients with acute respiratory distress syndrome

Objective To investigate the effects of ulinastatin on blood coagulation in patients with acute respiratory distress(ARDS)．Methods Eighty ARDS patients were randomly divided into treatment group(n=40)and control group(n=40)．Patients in both groups received mechanical ventilation,anti-infection and nutritional support;patients in treatment group received ulinastatin injection 100,000U,q．8．h for 7d．The length of ICU stay,duration of mechanical ventilation,28-d mortality,the APACHE II scores before and after treatment,oxygenation index(PaO2/FiO2),plasma prothrombin time(PT),fibrinogen(Fib), D-dimer(D-D)concentration and platelet count(Plt)were compared between two groups．Results In the treatment group,the length of ICU stay,the 28-d mortality rate,APACHEⅡsccores were lower than those of control group (P＜0．05);the oxygenation index,Fib and Plt were higher than those of the control group(P＜0．05);the PT and D-D concentrations after treatment were lower than those in control group(P＜0．05)．Conclusion Administration of ulinastatin on the basis of routine treatment can improve the function of blood coagulation and the inflammatory index,shorten the duration of mechanical ventilation,ICU stay time and reduce mortality in patients with acute respiratory distress syndrome．

Ulinastatin Coagulation function Acute respiratory distress syndrome

2014-08-11）

（本文編輯：嚴瑋雯）

義烏市科研計劃項目（13-3-30）；義烏市醫(yī)學重點學科建設資助（13-ZD03）

322000 義烏市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科

季明霞，E-mail：zjywwxc@sina.com