謝啟平 方衛(wèi)平 嚴冬海

整腸生+標準三聯(lián)治療序貫療法對幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍的療效觀察

謝啟平 方衛(wèi)平 嚴冬海

幽門螺桿菌（Hp）是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）的最主要病因，也是誘發(fā)胃癌的Ⅰ類致癌因子[1]。Hp相關(guān)性疾病患者可從Hp根除中獲益[2-6]。一線根除方案為一種質(zhì)子泵抑制劑（PPI）加上2種抗生素的三聯(lián)療法，但近年來國內(nèi)外的研究表明，Hp對常用抗生素的耐藥率越來越高，根除率持續(xù)下降，且長期不合理的應(yīng)用抗生素可引起胃腸功能紊亂及胃腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)[7-9]。益生菌是能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活菌[10],其可通過降低體內(nèi)Hp分布密度、分泌直接殺傷Hp的細菌素等物質(zhì)、抑制體內(nèi)免疫反應(yīng)等機制提高Hp的根除率[11]。Sheu等[12]研究證實了三聯(lián)療法加含乳酸菌和雙歧桿菌的酸奶治療組的Hp根除率明顯高于單用三聯(lián)療法組，而且前者還可以明顯減少三聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率。整腸生是地衣芽胞桿菌，具有益生止瀉、平衡腸道微生態(tài)、拮抗致病菌及能聯(lián)合抗生素使用的藥物，還可及時減輕抗生素對胃所黏膜的破壞，減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)。因此，我們進行了整腸生+標準三聯(lián)療法的序貫療法對Hp相關(guān)性消化性潰瘍的治療研究，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 依據(jù)共識意見[13]收集2009-01—2012-01在我院接受胃鏡、14C-呼氣試驗檢查證實有活動性胃、十二指腸潰瘍的Hp感染患者為研究對象。具有下列情況者予以排除：治療前2周內(nèi)接受過鉍劑、抗生素、抗酸藥及非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物治療者；有青霉素過敏史或皮試陽性者；心、肝、腎、肺等重要器官功能不全者；妊娠或哺乳期女性。共入選88例患者，按隨機數(shù)字表法將患者分成兩組：對照組44例，其中男23例，女21例，年齡19～68（37.9±13.6）歲；治療組44例，其中男27例，女17例，年齡21～67（39.2±11.5）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 給藥方法 （1）對照組：給予雷貝拉唑鈉腸溶片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）10mg，2次/d；阿莫西林膠囊（香港奧美制藥廠生產(chǎn)）1g，2次/d；呋喃唑酮片（天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)）0.2g，2次/d，療程2周；（2）治療組：整腸生膠囊（地衣芽孢桿菌膠囊）（東北第一制藥有限公司生產(chǎn)）630mg，3次/d，口服治療2周后，再給予對照組相同療法，療程2周。治療期間對兩組患者進行電話和（或）門診隨訪，1次/周，記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標 治療前及三聯(lián)療法治療14d后分別進行胃鏡檢查，觀察潰瘍愈合情況；同時取胃液測pH值和進行普通細菌培養(yǎng)，觀察治療前后胃液pH值、胃內(nèi)細菌培養(yǎng)結(jié)果的變化（兩組患者檢查胃鏡均按照衛(wèi)生部2004版內(nèi)鏡洗消流程嚴格清洗、消毒，胃鏡負壓吸引管一人一換，使用一次性胃腸息肉摘除收集瓶收集胃液）；治療結(jié)束后4周時復(fù)查14C-呼吸試驗，計算Hp根除率。觀察兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 Hp根除率計算 分別用意愿（intention-to-treat, ITT）分析和按方案（per-protocol，PP）分析進行評估。ITT分析，包括所有入選患者，隨訪失敗患者被認為是治療失敗。PP分析，隨訪失敗或服藥依從性低的患者被剔除。1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

88例入選患者中有83例按方案完成治療，其中對照組42例，治療組41例。

2.1 兩組治療前后胃液pH值及細菌培養(yǎng)結(jié)果 見表1。

由表1可見，治療后兩組胃液pH均顯著升高（均P＜0.05），多數(shù)患者胃液細菌培養(yǎng)由陰性轉(zhuǎn)為陽性，但治療組陽性率明顯低于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組Hp根除率及潰瘍愈合率比較 見表2。

表2 兩組Hp根除率及潰瘍愈合率比較（%）

由表2可見，ITT分析和PP分析均顯示，治療組的Hp根除率高于對照組，但只有后者有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組的潰瘍愈合率明顯高于對照組（P＜0.05）。2.3 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.2%和28.6%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.723，P＜0.05），詳見表3。

表3 兩種治療方案的不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

第3次全國幽門螺桿菌共識會議提出，含有輔助藥物（如益生菌、胃蛋白酶、中藥）的療法有可能被推薦為B級或C級的新療法[13]。益生菌是人體微生態(tài)平衡的重要因素，參與調(diào)節(jié)機體的機能活動，維持機體免疫功能，尤其在消化道的作用尤其突出。大量研究結(jié)果提示，益生菌對Hp具有間接或直接的抑制作用[9]，其機制可能有以下兩個方面：（1）非免疫屏障，益生菌通過代謝抗菌物質(zhì)、分泌Hp競爭性黏附受體、刺激黏附蛋白的表達和穩(wěn)定胃黏膜作用來增強胃腸道抑制Hp定殖。（2）免疫機制，Hp引發(fā)的胃炎表征與各種炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)，如趨化因子和細胞因子，其中白介素8（IL-8）是最早發(fā)現(xiàn)與Hp引發(fā)的胃炎有關(guān)的細胞因子，IL-8可導(dǎo)致黏膜中中性粒細胞和單核細胞遷移。益生菌既可通過黏附上皮細胞調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，也可通過調(diào)節(jié)抗炎因子的分泌從而降低胃炎活動和抑制細菌感染。益生菌還可通過特異性刺激自然殺傷細胞和先天性防御體系如防御素和IL-10等刺激胃腸道免疫系統(tǒng)，增強全身和黏膜免疫反應(yīng)，促進黏膜炎癥改善[14]。

地衣芽孢桿菌制劑中含雙歧桿菌、地衣芽孢桿菌、嗜酸性乳桿菌3種益生菌，對Hp有一定的抑制和殺滅作用。本研究中，無論治療組還是對照組，由于使用了加倍劑量PPI，治療后胃液pH升高且＞4，易于胃內(nèi)細菌繁殖，治療后胃液培養(yǎng)多數(shù)由陰性轉(zhuǎn)為陽性，但因治療組給予對照組同樣治療前服用整腸生2周，胃液細菌培養(yǎng)陽性率顯著低于對照組（P＜0.05），提示可能由于口服整腸生膠囊，胃內(nèi)Hp被抑制、殺滅，胃黏膜炎癥改善，黏膜或黏液屏障修復(fù)之故[14]。一項臨床薈萃分析認為，含益生菌聯(lián)合標準三聯(lián)療法Hp根除率及促進潰瘍、糜爛愈合率明顯高于標準三聯(lián)療法[15]，這與本研究發(fā)現(xiàn)含整腸生的短程三聯(lián)序貫療法比標準三聯(lián)療法Hp根除率及促進潰瘍的結(jié)果一致。

在本研究中，兩組均應(yīng)用抗生素時間為14d，時間較長，不良反應(yīng)相對大?？股氐倪^度使用會破壞腸道微生物屏障，使腸道對致病菌的抗定植能力減弱，過路菌大量繁殖，從而引起味覺異常、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生或原有消化道癥狀的加重。Tong等[16]的臨床薈萃分析表明，加用益生菌與不加用益生菌制劑的抗Hp治療，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.7%和38.5%。本研究結(jié)果也顯示治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，與文獻報道一致。益生菌減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)，可能機制為益生菌制劑通過抑制胃腸細菌的大量繁殖，減少各種毒素的產(chǎn)生，代謝產(chǎn)生大量有機酸，刺激胃腸蠕動，減少各種毒素和代謝產(chǎn)物的吸收，從而降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，整腸生聯(lián)合三聯(lián)抗Hp序貫治療，能減少胃內(nèi)細菌生長，胃液pH值＞4時作用明顯，且能減少不良反應(yīng)，提高Hp根除率，促進潰瘍愈合，值得臨床推廣應(yīng)用。

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2013-08-26）

（本文編輯：沈昱平）

311600 建德市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科