羅素紅 陶禮

羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦治療糖尿病腎病的療效觀察

羅素紅 陶禮

目的 探討羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦治療2型糖尿病腎病的臨床療效。 方法 將72例2型糖尿病腎?、笃诨颊甙措S機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各36例。兩組患者均給予胰島素有效控制血糖，觀察組給予羥苯磺酸鈣500mg聯(lián)合替米沙坦80mg治療；對(duì)照組給予替米沙坦80mg治療，療程12周，觀察并比較兩組患者治療前后尿蛋白、尿白蛋白排出率（UAER）、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（PBS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）的變化。 結(jié)果 治療12周后，兩組患者尿蛋白、UAER水平均較治療前明顯下降（均P＜0．05），且觀察組患者低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05）；兩組患者FPG、PBS、HbA1c、BUN、Cr水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0．05）。 結(jié)論 羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦治療2型糖尿病腎病患者，較單用替米沙坦治療更能有效地控制蛋白尿，值得臨床應(yīng)用。

糖尿病腎病 羥苯磺酸鈣 替米沙坦 治療

糖尿病腎病是指糖尿病性腎小球硬化癥，其中以微血管損害為主，是糖尿病患者的常見慢性并發(fā)癥之一，隨著病程的進(jìn)展，患者出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿、肢體水腫、高血壓、腎小球?yàn)V過率下降，最終可發(fā)展為腎功能不全、尿毒癥，在世界范圍內(nèi)已成為糖尿病患者主要死因[1]，嚴(yán)重危害其身心健康和生活質(zhì)量。糖尿病腎病起病隱匿，治療困難。如早期積極干預(yù)，其腎臟病變尚可逆轉(zhuǎn)，對(duì)延緩腎臟病變的發(fā)展和改善預(yù)后具有重要意義。目前已證實(shí)血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物能減少患者尿蛋白排泄，如替米沙坦，而羥苯磺酸鈣是一種微血管保護(hù)藥，能延緩腎纖維化的進(jìn)程，因此，筆者采用羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦治療糖尿病腎病，并與單用替米沙坦治療進(jìn)行比較，觀察聯(lián)合治療控制患者尿蛋白的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2010-01—2014-02在我院門診及住院確診的2型糖尿病腎?、笃诨颊?2例，其中男38例，女34例，年齡42～65歲，平均（55.05±5.40）歲；糖尿病病程5～12年，平均（8.37±3.18）年。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）2型糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病專家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）依據(jù)MogensenDN診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)：6個(gè)月內(nèi)連續(xù)尿檢3次,其中2次或2次以上尿白蛋白排出率（UAER）達(dá)20～200μg/min（30～300mg/24h），同時(shí)尿蛋白定量＜0.5g/24h，屬Ⅲ期糖尿病腎?。唬?）所有患者排除心力衰竭、肝功能不全、嚴(yán)重腦血管病、酮癥酸中毒及營養(yǎng)不良，并排除泌尿系統(tǒng)感染、結(jié)石和其他原因所致腎臟疾病以及妊娠期、哺乳期患者；（4）近期無羥苯磺酸鈣、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和ARB、皮質(zhì)醇類激素藥物使用史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各36例。兩組患者一般情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意，所有患者均知情同意。

組別n 性別（男/女，n）平均年齡（歲）平均病程（年）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）觀察組對(duì)照組36 36 19/17 17/19 53.68±5.67 55.02±5.47 8.63±3.18 8.23±3.17 118±12 116±9 72±6 73±7

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 所有患者進(jìn)行糖尿病宣教，執(zhí)行糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)原則。兩組患者均給予胰島素有效控制血糖，維持空腹血糖（FPG）＜8mmol/L、餐后2h血糖（PBS）＜10 mmol/L；控制血壓100～130/65～80mmHg。此外，觀察組給予羥苯磺酸鈣（西安利君制藥有限責(zé)任公司，500mg/片）500mg，3次/d，聯(lián)合替米沙坦治療（上海勃林格殷格翰藥業(yè)公司，80mg/片）80mg，1次/d；對(duì)照組給予替米沙坦治療80mg，1次/d。療程12周。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療12周后檢測(cè)尿蛋白、UAER、FPG、PBS、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）。記錄藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用表示，自身對(duì)照采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

兩組患者治療前尿蛋白、UAER、FPG、PBS、HbA1c、BUN、Cr水平的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。經(jīng)過12周治療后，兩組患者尿蛋白、UAER均較治療前下降（均P＜0.05）；觀察組患者尿蛋白、UAER水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后FPG、PBS、HbA1c、BUN、Cr水平的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表2。兩組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病微血管病變的重要表現(xiàn)，腎小球硬化癥是主要的糖尿病微血管病變之一。糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰竭的首要原因，常見于病史10年以上的患者，是1型糖尿病患者的主要死亡原因，在2型糖尿病患者中其嚴(yán)重性僅次于心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化。微循環(huán)障礙、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病變的典型改變。山梨醇旁路代謝增強(qiáng)，生長激素過多，血液流變學(xué)改變，凝血機(jī)制失調(diào)，血小板功能異常，紅細(xì)胞2，3-二磷酸甘油酸、HbA1c含量增高導(dǎo)致組織低氧等可能與微血管病變的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[3]。有研究顯示氧化應(yīng)激參與了糖尿病腎組織損害的發(fā)生、發(fā)展[4]。近來研究表明，細(xì)胞凋亡密切參與了糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制[5]。

表2 兩組患者治療前后各指標(biāo)的比較

羥苯磺酸鈣化學(xué)名稱為2，5-二羥基苯磺酸鈣-水合物，是一種微血管保護(hù)藥，主要用于糖尿病微血管病變，其通過阻斷山梨醇旁路代謝、抑制血管活性物質(zhì)對(duì)血管通透性的影響、抑制基底膜膠原蛋白的合成從而阻止毛細(xì)血管基底膜增厚、降低血小板活性及毛細(xì)血管通透性、降低纖維蛋白原水平和紅細(xì)胞的高聚性、降低血液黏稠性、改善異常的血液流變學(xué)和微循環(huán)狀態(tài)、抗氧化[6]等多種途徑阻止微血管病變的發(fā)生、發(fā)展及改善微循環(huán)障礙、減輕糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄。國內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣能減少早期糖尿病腎病患者UAER水平，延緩病情進(jìn)展，并通過降低血漿內(nèi)皮素（ET）、增加血清一氧化氮水平，從而降低糖尿病腎病而產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），并減輕血管內(nèi)皮損傷和細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)對(duì)腎臟的保護(hù)作用；同時(shí)有效對(duì)抗血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、ET-1等所致的血管收縮，改善微循環(huán)，延緩腎纖維化進(jìn)程，延長非透析治療時(shí)間[7-8]。

以往研究證明，在糖尿病腎病的發(fā)生過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)起著異常關(guān)鍵的作用[9]。許多實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，腎素-血管緊張素不僅與血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)，還與炎癥、纖維化等有關(guān)[10]。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素中的主要效應(yīng)因子。替米沙坦作為ARB類藥物，通過對(duì)血管緊張素受體Ⅰ（ATⅠ受體）的拮抗阻斷AngⅡ的作用，其腎臟保護(hù)中的機(jī)制：（1）舒張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，有效改善腎血流動(dòng)力學(xué)，防止腎臟損害；（2）降低尿蛋白，一方面降低腎小球跨膜壓力，另一方面調(diào)整腎小球基底膜主要成分硫酸類肝素的合成，降低其對(duì)大分子的通透性而減少蛋白尿；（3）通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等，上調(diào)血清肝細(xì)胞生長因子（HGF），減少ECM蓄積。有研究表明，替米沙坦通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的腎臟細(xì)胞的凋亡起著減少尿蛋白、改善腎功能的作用[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周治療后，兩組患者尿蛋白、UAER均較治療前下降（P＜0.05），觀察組患者尿蛋白、UAER水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。羥苯磺酸鈣與替米沙坦在降低糖尿病腎病而產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)、抗纖維化、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、減少細(xì)胞凋亡方面具有協(xié)同作用，但羥苯磺酸鈣還具有替米沙坦所不具有的降低血小板活性及血液黏滯性、降低纖維蛋白原水平和紅細(xì)胞的高聚性、阻斷山梨醇旁路代謝等作用，故羥苯磺酸鈣與替米沙坦聯(lián)用能更有效的降低尿蛋白，保護(hù)腎功能。隨著人民生活水平的不斷提高，2型糖尿病患者數(shù)逐年增多，糖尿病腎病的發(fā)生率亦日益增加，如未早期及時(shí)治療，最終可發(fā)展至終末期腎衰竭，將是21世紀(jì)內(nèi)分泌代謝病和腎臟病領(lǐng)域共同面臨的難題，并嚴(yán)重影響糖尿病患者的身心健康和生活質(zhì)量。因此，早期及時(shí)有效的治療是改善預(yù)后，降低病死率的關(guān)鍵。

綜上所述，羥苯磺酸鈣與替米沙坦聯(lián)用在治療Ⅲ期糖尿病腎病時(shí)，降低尿蛋白的效果較替米沙坦單用更好，更能保護(hù)腎功能，且服藥期間無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[1]Keane W F,Zhang Z,Lvle P A,et al．Risk scores for predicting outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy:the RENAALstudy[J]．ClinJAmSocephrol,2006,1(4):761-767．

[2]陸再英,鐘南山．內(nèi)科學(xué)[M]．7版．北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:770-794．

[3]張成珍,張玉俠．羥苯磺酸鈣的應(yīng)用進(jìn)展[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,31(9): 1181-1183．

[4]Schnaackenberg C G．Physiological and pathophysiological roles of oxygen radicals in the renal microvasculature[J]．Am J Physiol RegulIntegrCompPhysiol,2002,282(2):R335．

[5]張新爽,劉亞玲,張艷玲．苯那普利對(duì)糖尿病大鼠腎臟細(xì)胞凋亡及Fas和Fas-L表達(dá)的影響[J]．河北醫(yī)藥,2003,25(4):243-245．

[6]楊文波,王紅雁．羥苯磺酸鈣的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2012,28(7):1043-1044．

[7]陸君,姜玲．羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病腎病40例[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,29 (11):1440-1442．

[8]趙霞,張玉俠．改善腎臟微循環(huán)延緩腎纖維化的研究進(jìn)展[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2008,9(11):1031-1033．

[9]劉紅,楊卉．腎素血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病腎病[J]．安徽醫(yī)藥,2003,7(2): 84-86．

[10] 廖二元,莫朝暉．內(nèi)分泌學(xué)[M]．2版．北京:人民衛(wèi)生出版社,2007: 1448-1452．

[11]陳玉鳳,張會(huì)娟,沈育芬,等．替米沙坦對(duì)糖尿病大鼠腎臟組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27 (10):849-852．

Calcium dobesilate combined with telmisartan in treatment of diabetic nephropath

Objective To evaluate the efficacy of calcium dobesilate combined with telmisartan in treatment of type 2 diabetic nephropathy． Methods Seventy two patients with type 2 diabetic nephropathy stage III were randomly divided into two groups:observation group (36 cases)treated with combination of calcium dobesilate and telmisartan;control group(36 cases)treated with telmisartan alone．Blood sugar was controlled by insulin effectively in both groups with fasting plasma glucose(FPG)＜8mmol·l-1,postprandial blood sugar(PBS)＜10mmol/L．Urinary protein,UAER,FPG,PBS,HbA1c,BUN and CR of two groups were tested and compared before and after 12 weeks of treatment． Results Urinary albumin,UREA levels were lower in observation group than those in control group(P＜0．05),while there were no significant differences in FPG,PBS,HbA1c, BUN and CR levels between two groups(P＞0．05)．Conclusion Compared with monotherapy of telmisartan,the combination of calcium dobesilate with telmisartan is more effective in treatment type 2 diabetic nephropathy．

Diabetic nephropathy Calcium dobesilate Telmisartan Treatment

2014-03-24）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

438700 湖北省英山縣人民醫(yī)院內(nèi)科通信作者：羅素紅，E-mail:luosuhong2014@163.com