余靈芳 陳敏廣 楊青 莊捷秋

產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌兒童尿路感染臨床特點及預測因素分析

余靈芳 陳敏廣 楊青 莊捷秋

目的 總結產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended-Spectrum β-Lactamase，ESBLs）大腸埃希菌兒童尿路感染（Urinary tract infection，UTI）病例的臨床特點及相關預測因素,旨在從臨床特點中早期識別產(chǎn)ESBLs細菌感染病例，指導經(jīng)驗性治療。 方法 收集195例尿培養(yǎng)陽性病例，對其中112例大腸埃希菌感染病例進行回顧性分析，對比產(chǎn)ESBLs組與非產(chǎn)ESBLs組的臨床特點，采用χ2檢驗及多元逐步logistic回歸分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的預測因素。 結果 195例中，大腸埃希菌為112例(占57．44%)，其中產(chǎn)ESBLs菌株79例（占70．54%）。發(fā)病年齡＜2歲、培養(yǎng)前使用抗生素、存在尿路異常者更易致產(chǎn)ESBLs菌株感染，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染組年齡更小，培養(yǎng)前使用抗生素及存在尿路異常的比例更高，臨床上發(fā)熱、血CRP值升高的表現(xiàn)更顯著，非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌組經(jīng)驗性治療有效率較高，平均住院日更短（P＜0．05或0．01）。多因素logistic回歸分析提示培養(yǎng)前使用抗生素、尿路異常、發(fā)熱、血CRP升高為產(chǎn)ESBLs菌株感染的預測因素（OR=4．657、2．961、5．721、1．442，P＜0．05）。 結論 對于年齡＜2歲、發(fā)熱性尿路感染、存在尿路異常，培養(yǎng)前使用過抗生素，血CRP值較高水平的病例，更有可能提示產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染，可以選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物類抗生素或碳青霉烯類抗生素作為經(jīng)驗性治療藥物，而沒有這些特點的病例，傾向于非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染，頭孢三代抗生素可作為選擇藥物。

大腸埃希菌 ESBLs 尿路感染 兒童

尿路感染（urinary tract infection，UTIs）是兒科常見感染性疾病之一，早期診斷和盡早使用抗生素能有效控制病情，減少腎瘢痕產(chǎn)生及腎臟功能損害[1]。在得到尿檢病原學結果之前，選擇合適的抗生素進行經(jīng)驗性治療非常重要。UTIs最常見的病原菌為革蘭陰性細菌，其中大腸埃希菌最多見[2]。大腸埃希菌有多種耐藥機制，其中包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended-Spectrum β-Lactamases,ESBLs）的產(chǎn)生[3]。在臨床工作中，產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌不但常見于醫(yī)院獲得性UTIs，也已成為社區(qū)獲得性（community-acquired，CA）UTIs常見的病原菌[4]。非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對常用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物仍保持著很好的敏感性，但產(chǎn)ESBLs菌對其耐藥，治療相對困難。目前國內(nèi)關于兒童CA產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染病例臨床特點的文獻報道較少。基于產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率增多趨勢，探討產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的臨床特點及分析其預測因素顯得很有必要。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集我科2011-01—2012-12住院患兒尿培養(yǎng)陽性菌株195例，臨床診斷均符合諸福棠實用兒科學尿路感染診斷標準：（1）中段尿培養(yǎng)菌落計數(shù)≥105/ml。（2）離心尿沉渣白細胞數(shù)＞5個/HP，或有尿路感染癥狀者。具備上述（1）（2）可以確診。如無（2）則再作尿細菌計數(shù)復查，如仍≥105/ml，且2次的細菌相同者，可以確診[5]。

1.2 方法 所有患兒住院后均留取清潔中段尿送檢細菌培養(yǎng)。以VITEK 2全自動微生物鑒定儀進行菌株鑒定及藥敏試驗。選取其中培養(yǎng)結果為大腸埃希菌的病例作為研究對象，再按照是否檢出ESBLs，分為產(chǎn)ESBLs組及非產(chǎn)ESBLs組，比較兩組臨床特點（包括既往病史、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、影像學檢查等）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，測得計數(shù)資料采用構成比（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；連續(xù)數(shù)據(jù)（CRP、平均住院日）采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，比較采用Wilcoxon rank-sum檢驗；并對參數(shù)進行多元逐步logistic回歸分析，計算優(yōu)勢比（OR）。

2 結果

2.1 致病菌的種類及構成比 195株中，以革蘭陰性桿菌為主（占76.92%），其中大腸埃希菌112例（占57.44%），其次為奇異變形桿菌（占5.64%）及肺炎克雷伯桿菌（占4.62%）；革蘭陽性球菌中以屎腸球菌最多見（占15.38%），其次為糞腸球菌（占5.64%）；另檢出1株真菌。詳見表1。

表1 2011—2012年尿路感染致病菌分布情況

2.2 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌及非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的臨床特點比較 見表2。

表2 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌及非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的臨床特點比較[例（%）]

由表2可見，112株大腸埃希菌中，產(chǎn)ESBLs菌株79例，檢出率為70.54%。兩組病例比較發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染組年齡更小，培養(yǎng)前使用抗生素及存在尿路異常的比例更高，臨床上發(fā)熱、血CRP值升高的表現(xiàn)更顯著，非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌組經(jīng)驗性治療有效率較高，平均住院日更短（P＜0.05或0.01）。而兩組病例在性別、既往感染、尿路刺激癥狀、其它系統(tǒng)受累、血白細胞升高、尿微量蛋白及雙腎ECT異常等方面差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

另外，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌較非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染組在尿路異常上不但比例更高，而且種類較多、病情更復雜。非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌組中共有5例異常，其中1例膀胱輸尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR），2例腎積水，2例尿流動力學異常；而在產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌組則有27例異常，包括膀胱輸尿管反流6例，腎積水8例，泌尿系統(tǒng)手術術后7例，腎盂-輸尿管連接處狹窄2例，結石引起腎積水1例，尿道下裂術后合并腎積水1例，孤立腎合并腎積水1例，馬蹄腎合并VUR 1例。

2.3 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染預測因素的logistic回歸分析 分析表明，培養(yǎng)前使用抗生素、尿路異常、發(fā)熱、血CRP升高是產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌尿路感染的獨立預測因素（見表3）。

表3 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染預測因素的logistic回歸分析

3 討論

在UTI的治療中，抗生素的治療是關鍵，根據(jù)藥敏選藥療效佳，然而對一些發(fā)熱性UTIs的患兒，在尿培養(yǎng)結果出來之前，必須及早治療以減少腎損害及并發(fā)癥的發(fā)生，這需要經(jīng)驗性選用合適的抗生素。我們必須結合不同地區(qū)細菌譜構成及耐藥情況和病例臨床特點來指導臨床用藥。

本資料回顧性分析顯示，本地區(qū)UTIs的致病菌仍以革蘭陰性菌為主，占76.92%，其中以大腸埃希菌為最常見，占57.44%，構成比與近期國外有關報道相似（60%）[6]，但高于近期國內(nèi)相關文獻報道（52.98%）[7]。因此抗生素的經(jīng)驗性治療需選擇對革蘭陰性菌敏感的藥物，頭孢三代抗生素常被推薦使用。

然而近年來，細菌耐藥問題日趨嚴重，其中ESBLs的產(chǎn)生已成為目前腸桿菌面臨的最大治療難題[8]。其菌株最常見于大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌。質(zhì)粒DNA上的ESBL編碼基因常在細菌的質(zhì)粒與質(zhì)粒間或質(zhì)粒與染色體間不斷轉移導致更多的大腸埃希菌產(chǎn)生ESBLs，并常常通過特異性整合及重組作用使多重耐藥基因在細菌的耐藥質(zhì)粒上聚集，致使大腸埃希菌產(chǎn)生多重耐藥性[9]。因此產(chǎn)ESBLs菌株不僅提示對青霉素類、頭孢菌素、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，而且，它能同時攜帶氨基糖苷類、磺胺類及喹諾酮類等多種抗菌藥物耐藥基因，使耐藥情況更加復雜，抗生素的選擇受到限制。

國外報道在2003—2008短短5年內(nèi)在普通人群CA-UTI中產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率增長10倍之多[10]。我們前期研究顯示近年兒童尿路感染產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率有顯著升高，為72.73%（2009—2012年）[11]，與其它國內(nèi)相關報道類似（70.83%）[12]。針對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染病例，頭孢三代抗生素不宜作為經(jīng)驗性治療選擇的藥物。但是等待尿液細菌培養(yǎng)結果往往需要2～3d，那么及早從臨床特點中識別產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染病例是指導經(jīng)驗性治療的關鍵。

國內(nèi)外關于兒童CA產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染病例臨床特點的文獻報道較少。有學者報道存在基礎疾?。ò谀蛳到y(tǒng)及全身疾病）和近3個月有住院經(jīng)歷為其感染的危險因素[13]，而另一學者則報道存在泌尿系統(tǒng)外疾病、有既往感染、尿路異常和頭孢類預防抗生素使用為其危險因素[14]。分析結果的不同，可能取決于研究對象來自不同的人群。在本研究中，存在尿路異常，培養(yǎng)前使用抗生素為感染的危險因素。我們發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)前使用抗生素為產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素，這與國外研究結果一致[15]，他們研究得出在兒童中暴露于頭孢二代及三代抗生素或其他抗生素（氨基糖甙類、喹諾酮類類）是產(chǎn)生產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素。我們回顧分析發(fā)現(xiàn)本研究中培養(yǎng)前所使用的大多為頭孢類抗生素，少數(shù)為青霉素類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。研究表明，當機體暴露于頭孢類抗生素時，它可從定植的胃腸道菌群中篩選出產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌[16]，因此規(guī)范抗生素的合理使用，可減少耐藥的產(chǎn)生。而存在尿路異?；純阂蚱淠蚵饭逃械钠琳掀茐?，尿流不通暢等，易引起反復感染，更常使用抗生素治療及預防是其作為危險因素的可能原因。

在臨床特點上，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染組在發(fā)熱、血CRP升高方面的表現(xiàn)更為突出，往往提示存在上尿路感染，而肉眼血尿較常出現(xiàn)在非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染組，呈現(xiàn)下尿路感染的特點，結果提示產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的病例病情更嚴重、復雜，更需及早進行治療。我們發(fā)現(xiàn)兩組的住院日有顯著性差異，除了歸咎于疾病嚴重程度外，初始的經(jīng)驗性治療選擇藥物無效需更換抗生素而延長治療時間是其主要原因。

因此，在臨床上，對于年齡＜2歲，發(fā)熱性尿路感染，存在尿路異常，培養(yǎng)前使用過抗生素，血CRP值較高水平的病例，更有可能提示產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染，根據(jù)疾病的嚴重程度，我們可以選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物類抗生素或碳青霉烯類抗生素作為經(jīng)驗性治療藥物，而沒有這些危險因素的病例，傾向于非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染，頭孢三代抗生素可作為選擇藥物。

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Clinical characteristics and predictive factors of urinary tract infection in children caused by extended spectrum β-Lactamases-producing Escherichia coli

Objective To investigate the clinical characteristics and predictive factors of urinary tract infections(UTIs)in children caused by Extended-Spectyumβ-Lactamase(ESBLs)-producing Escherichia coli(E．coli),and to distinguish cases caused by ESBLs-producing E．coli earlier，and guide the empirical therapy．Methods 195 patients with positive urine culture in our children hospital from January 2011 to December 2012 were included．The clinical characteristics and predictive factors of UTIs caused by ESBLs-producing E．coli were analyzed by Chi-square test and multivariate logistic regression analysis．Results A total of 195 uropathogens were isolated,dominant with E．coli(n=112,57．44%),including 79(70．54%)ESBLs-producing strains．The patients with younger age (＜2 years old),urinary tract anomalies,or had the history of antibiotic use before urine culture were more likely be infected with ESBLs-producing E．coli．Compared with non-ESBL UTIs,children with ESBL UTIs had higher heating temperature,and higher level of C-reactive protein(CRP),however,non-ESBL UTI were associated with higher rate of gross hematuria (P＜0．05)．The curative effect of empiric therapy for non-ESBL UTIs was significantly better than ESBL UTIs(100%vs 67．80%,P=0．0015),the length of hospital stay was shorter[10(8,13)vs 12(9,18),P=0．0245]．Logistic regression analysis showed that the antibiotics usage before urine culture,urinary tract anomalies,fever and high level of CRP were the predictive factors of urinary tract infection caused by ESBLs-producing E．coli．Conclusion The patients with younger age(＜2 years old),fever,urinary tract anomalies,high level of CRP are prone to ESBL UTIs,for whom β-lactamase inhibitor composite antibacterial drugs or carbopenems are recommended as empiric therapy．For the patients without those factors,the third generation cephalosporin could be optional．

Escherichia coliExtended-Spectrum β-Lactamases Urinary tract infection Children

2014-07-17）

（本文編輯：沈昱平）

325027 溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院腎內(nèi)科通信作者：莊捷秋，E-mail：jieqiuzhuang@hotmail.com