石慶平, 張志濤, 丁 峰, 李見春, 劉 雁, 張 勁

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科, 安徽 蚌埠 233004； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系藥劑學(xué)教研室, 安徽 蚌埠233000）

星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化薯蕷總皂苷口腔崩解片處方

石慶平1,2, 張志濤2*, 丁 峰1, 李見春2, 劉 雁1, 張 勁2

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科, 安徽 蚌埠 233004； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系藥劑學(xué)教研室, 安徽 蚌埠233000）

目的 利用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化薯蕷總皂苷口腔崩解片處方。 方法 以微晶纖維素、 甘露醇和低取代羥丙基纖維素的用量和配比為因變量，以崩解時間為自變量，分別用兩因素相互作用模型和二次多項式模型描述因變量和自變量之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，繪制等高線圖，確定較優(yōu)處方并進行驗證試驗。結(jié)果 優(yōu)化后的口腔崩解片處方為微晶纖維素 52 mg， 甘露醇 50mg， 低取代羥丙基纖維素 13 mg。 優(yōu)化后薯蕷總皂苷口腔崩解片的平均崩解時間為 42.1 s， 預(yù)測值和測定值偏差小于 5%， 二次多項式模型比兩因素相互作用模型置信度高。 結(jié)論 星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化薯蕷總皂苷口腔崩解片的處方具有良好的預(yù)測性和可靠性。

口腔崩解片; 薯蕷總皂苷; 星點設(shè)計-效應(yīng)面法; 處方優(yōu)化

盾葉冠心寧為薯蕷科植物盾葉薯蕷的根莖提取物制成的浸膏，其成分簡單、成本低廉，具有活血化瘀、行氣止痛的功效，用于治療胸痹、心痛氣滯血瘀型以及冠心病心絞痛、 高脂血癥等［1］， 而盾葉薯蕷提取物主要藥理活性成分是盾葉薯蕷總皂苷［2］。 呂浩等報道［3］， 盾葉冠心寧治療組心絞痛療效總有效率為 84.27%， 中醫(yī)證候療效總有效率為 85.96%， 與對照組比較無顯著性差異; 盾葉冠心寧還可明顯改善患者心電圖，改善各項中醫(yī)癥狀、心絞痛的發(fā)作頻率和持續(xù)時間、血液流變學(xué)和血脂，顯示盾葉冠心寧片治療冠心病心絞痛療效確切、安全性高，是一種治療冠心病心絞痛的良藥。

口腔崩解片是近十幾年國外研究開發(fā)的新型固體速釋制劑。其特點是能借助口腔內(nèi)少量的唾液迅速崩解而釋放藥物，藥物借吞咽動作進入胃腸道吸收，特別適用于老年人、兒童以及吞咽困難、取水不便的患者使用。 我國于 2002 年國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心將口腔中快速崩解或溶解的片劑統(tǒng)一定義為 “口腔崩解片”， 將其正式納入新劑型管理， 并 擬訂了 相關(guān)的技術(shù)要求［4-5］。 為改善患者依從性，探討中成藥口服速釋制劑的研究，我們以薯蕷總皂苷為模型藥物，依據(jù)前期單因素試驗結(jié)果， 以微晶纖維素 （ MCC）、 甘露醇 （Mannitol）和低取代羥丙基纖維素 （ L-HPC） 的用量為因變量， 以崩解時間 （y） 為自變量， 采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化設(shè)計法，進行薯蕷總皂苷口腔崩解片的處方優(yōu)化，現(xiàn)報告如下。

1 儀器與材料

ZP-5 旋轉(zhuǎn)式壓片機 （上海天合制藥機械有限公司） ; 標(biāo)準(zhǔn)分樣篩 （ 振興篩具一廠） ;YPJ-200A型片劑硬度計 （上海黃海藥檢儀器廠）;TU-1901型紫外分光光度計 （北京普析通用儀器公司）; RCZ-8A智 能 藥 物 溶 出 儀 （ 天 津 大 學(xué) 精 密 儀器廠）。

薯蕷總皂苷 （99.99%）、 微晶纖維素、 低取代羥丙基纖維素、甘露醇、檸檬香精、甜菊苷、無水碳酸氫鈉 （安徽鼎泰生物科技有限公司提供），聚乙烯吡咯烷酮 （上海源葉生物科技有限公司提供）。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝 稱取處方量的主藥和輔料， 分別過80目篩， 先將主藥與甘露醇按等量遞增法混合均勻， 再將 MCC、 L-HPC同法混勻， 以 3%的 K3085%乙醇液作黏合劑， 濕法制粒， 整粒后加入甜菊苷和檸檬香精，再加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，硬度控制在30 ～35 N左右。

2.2 崩解時限測定 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2005 年發(fā)布的開發(fā)口腔崩解片劑型時需要注意的問題［6］， 一般要求口腔崩解片應(yīng)在 1 min 完全崩解， 并通過 600 ～710 μm的篩網(wǎng)。但結(jié)合 《中國藥典》 2010 年版對崩解時間的測定方法， 選用2 mL水為介質(zhì)，37 ℃恒溫， 將片劑放入介質(zhì)中待其自然崩解，用秒表記錄口腔崩解片在介質(zhì)中完全崩解的時間。

2.3 星點設(shè)計 根據(jù)單因素考察法對處方中各影響因素的作用進行了初步考察，結(jié)果表明，其中處方中 MCC （ X1）、 Mannitol（ X2） 和 L-HPC （X3）是影響片劑性能的最主要因素，其用量范圍以每片計:X1:22 ～60 mg，X2:28 ～56 mg， X3:2 ～20 mg，根據(jù)星點設(shè)計原理安排因素水平表，見表1。

表1 星點設(shè)計因素和水平Tab.1 Factors and levels for central com posite design

2.4 模型擬合 采用 Design-Expert（8.05） 軟件對數(shù)據(jù)進行模型擬合。利用該軟件中心復(fù)合設(shè)計法對試驗數(shù)據(jù)分別進行線性（ Linear）、兩因素相互作用（2FI） 、二次多項式（ Quadratic） 或三次多項式（ Cubic）的模型擬合，以擬合優(yōu)度（R）和置信區(qū)間（P）作為模型判定標(biāo)準(zhǔn)。 結(jié)果見表 2、表 3。

表2 星點試驗設(shè)計和結(jié)果Tab.2 Arrangement and results of central composite design

表 3 Design-Expert軟件模型擬合結(jié)果Tab.3 Fitting results of Design-Expert softw aremodel

先利用 Design-Expert（8.05） 軟件對兩因素相互作用模型進行模型擬合，根據(jù)劑量代碼所得的擬合方程:

Y=44.94-2.05X1-0.33X2-30.72X3+ 0.29X1X2+2.79X1X3-1.84X2X3+8.85+1.33+7.66（ R=0.961 1，P=0.024 0 ） ， 因 兩 因 素相互作用模型檢驗的模型擬合度較為理想，故采用二次多項式數(shù)學(xué)模型進行研究。而根據(jù)實際藥物擬合方程為:

Y=155.024 90-2.342 01X1-0.479 47X2-5.550 45X3+0.001 080 83X1X2+0.016 301X1X3-0.014 583X2X3+0.024 507+0.006 806 57+ 0.094 601， 二 次 多 項 式 模 型 方 差 分 析 結(jié) 果 見表4。

由表4 可以看出， X3因素對崩解時間具有顯著性影響 （P≤0.000 1），這與預(yù)試驗中不同配比的填充劑和崩解劑用量篩選結(jié)果相一致 （見表 5）。

表4 二次多項式模型擬合方差分析Tab.4 Fitting ANOVA of quadratic polynom ialmodel

表5 不同配比的填充劑和崩解劑的預(yù)試驗篩選結(jié)果Tab.5 Screening resultsof different ratios of filler and disintegrant

2.5 星點 -效應(yīng)面曲線圖和等高曲線圖的繪制

當(dāng) X3取中值即 X3=11 時， X1和 X2有兩塊交匯區(qū)域顯示為 X1:31.5 ～35.5， 52 ～57.5， 此時片劑的崩解時間均在 50 s以內(nèi)， X1、 X2對目標(biāo)函數(shù)（Y） 的等高曲線和星點 -效應(yīng)面圖見圖 1。

圖1 微晶纖維素和甘露醇對崩解時間影響的等高線圖和星點-效應(yīng)面圖Fig.1 Contour map and central composite-response surface for the effect of m icrocrystalline cellu lose and mannitol upon disintegration time

當(dāng) X2取中值即 X2=42 時， X3優(yōu)化區(qū)域顯示， 分別為 X3:13 ～15.8， 此時片劑的崩解時間均在 50 s以內(nèi)， X1、 X3對目標(biāo)函數(shù) （Y）的等高曲線和星點-效應(yīng)面圖見圖 2。

圖 2 微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素對崩解時間影響的等高線圖和星點-效應(yīng)面圖Fig.2 Contour map and cen tral com posite-response surface for the effect of MCC and L-HPC upon d isintegration time

當(dāng) X1取中值即 X1=41 時， X2優(yōu)化區(qū)域顯示，分別為 X2:42 ～56， 此時片劑的崩解時間均在50 s以內(nèi)， X2、 X3對目標(biāo)函數(shù) （Y） 的等高曲線和星點-效應(yīng)面圖見圖 3。

Design-Expert（8.05） 軟件給出的解決方案中各因素的量范圍分別為， X1:52 ～57.5;X2:42 ～56;X3:13 ～15.8。 結(jié)合制劑制備的實際情況， 取盾葉冠心寧口崩片的優(yōu)化處方 X1:52， X2:50，X3:13， 并以此作進一步研究。

2.6 工藝驗證 按優(yōu)化處方為: 薯蕷總皂苷 20 mg， 微晶纖維素 52 mg，甘露醇 50 mg，低取代羥丙基纖維素 13 mg， 枸櫞酸 4 mg， 無水碳酸氫鈉 2 mg， 甜菊苷 2 mg， 檸檬香精 1 mg， 硬脂酸鎂 0.6 mg， 按濕法制粒制備三批樣品， 結(jié)果見表6。 由結(jié)果可知，優(yōu)化后的處方工藝驗證值與預(yù)測值接近，表明星點設(shè)計-效應(yīng)面法具有較好的預(yù)測性和可靠性。

圖 3 甘露醇和低取代羥丙基纖維素對崩解時間影響的等高線圖和星點-效應(yīng)面圖Fig.3 Contour map and central com posite-response surface for the effect of mannitol and L-HPC upon disintegration time

表6 預(yù)測值與實測值的比較Tab.6 Comparison of predicted value and measured value

3 討論

本實驗采用濕法制粒壓片法制備了薯蕷總皂苷口腔崩解片， 在單因素考察的基礎(chǔ)上， 以 MCC、甘露醇及低取代羥丙基纖維素的用量作為為主要考察因素， 崩解時限作為效應(yīng)值， 采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法得到優(yōu)化的處方區(qū)域， 即微晶纖維素 52 mg， 甘露醇 50 mg， 低取代羥丙基纖維素 13 mg。優(yōu)化后的處方工藝驗證值與預(yù)測值接近，表明星點設(shè)計-效應(yīng)面法具有較好的預(yù)測性和可靠性。 在等高線圖中也可看出， MCC用量越大， 片劑崩解時間越短， 但實際上會造成沙礫感增強 （均為水不溶性輔料），成本增加。結(jié)合實際生產(chǎn)，在保證薯蕷總皂苷口腔崩解片崩解合格的前提下，我們選取了崩解時間在 35 ～45 s之間的輔料用量范圍。

片劑填充劑主要決定片劑的成型度、均勻度和光潔度等，因而填充劑必須有良好的流動性和可壓性。微晶纖維素作為填充劑，在加壓過程中呈塑性變性，加之毛細管作用，水分極易滲入片內(nèi)破壞微晶之間的結(jié)合力，促使片劑崩解，因而兼具黏合、助流作用的微晶纖維素不僅可壓性好，還有很強的崩解作用［7-8］。 甘露醇 易溶于水， 作為填 充 劑， 在口內(nèi)不會產(chǎn)生沙礫感，本身具有甜味，溶解時吸熱，使口腔清涼有舒適感，同時達到矯味的作用［9］。 根據(jù)以上性質(zhì)結(jié)合口腔崩解片對崩解和口感的要求，我們選擇微晶纖維素和甘露醇聯(lián)用作填充劑，并根據(jù)其同時具有很強的崩解意義，對其用量在崩解劑選擇項下一并進行篩選?？谇槐澜馄詈貌捎盟苄曰蛩稚⑿跃酆衔餅轲ず蟿?，聚維酮作為常用黏合劑，不但易于濕潤，并且能使疏水性藥物顆粒表面變?yōu)橛H水性，有利于片劑的崩解和藥物的溶出，結(jié)合其一般使用濃度和口腔崩解片要快速崩解的特性， 選擇 3%聚維酮80%乙醇水溶液作為黏合劑［10-11］。 但 僅靠 微 晶 纖維 素 還 不能 滿 足 口腔崩解片對崩解的要求，低取代羥丙基纖維素作為一種較新型的輔料，有很強的吸收性和溶脹性，可使片劑易成型，又能加速其崩解和增大崩解的顆粒分散度，并且長期保存片劑的崩解度也不受影響。因而選用低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素聯(lián)用作為本品的崩解劑， 并對其用量進行了篩選［12-13］。

另外，又按照藥品評審中心的要求進行了矯味劑的篩選，結(jié)果加入甜菊苷和檸檬香精后取得較好矯味效果，可掩蓋藥物的苦味。而潤滑劑的選擇主要是由于硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，會影響片劑的崩解，且入口有滑膩的感覺，故本研究選擇具有親水性的滑石粉，并根據(jù)其常用量和本品的性質(zhì)，確定其用量為0.5%。 在口腔崩解片的崩解時限檢查中，采用了藥品評審中心推薦的方法，該方法能夠有效模擬口腔的環(huán)境，準(zhǔn)確反映藥物在體內(nèi)的崩解［14-15］。

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Form ulation optim ization of Dioscorea Saponins O ral Disintegrating Tablets by central com posite design

SHIQing-ping1，2， ZHANG Zhi-tao2*， DING Feng1， LI Jian-chun2， LIU Yan1， ZHANG Jin2

（1.Department of Pharmacy， The Fisrt Hospital Affiliated to Bengbu Medical College， Bengbu 233004， China;2.College of Pharmacy， Bengbu Medical College， Bengbu 233004， China）

orally disintegrating tablets;saponins of dioscorea;central composite design;formulation optimization

R944

:A

1001-1528（2014）12-2508-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.014

2013-11-13

安徽省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研立項課題 （2012zy62）

石慶平 （1974—）， 男， 碩士生導(dǎo)師， 副教授， 副主任藥師， 研究方向: 中藥制劑、 臨床藥學(xué)。 E-mail:sir-shi@126.com

*通信作者: 張志濤， 男， 副教授， 碩士生導(dǎo)師， 研究方向: 中西藥物新制劑與藥物分析， E-mail:zhangzhitao2000@126.com