萬(wàn) 坤, 孫立力, 胡雪原, 楊 梅, 張景勍

（重慶醫(yī)科大學(xué)藥物高校工程研究中心和生物化學(xué)與分子藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 重慶 400016）

姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的藥動(dòng)學(xué)

萬(wàn) 坤, 孫立力, 胡雪原, 楊 梅, 張景勍

（重慶醫(yī)科大學(xué)藥物高校工程研究中心和生物化學(xué)與分子藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 重慶 400016）

目的 建立測(cè)定大鼠血漿中姜黃素的 HPLC法， 并研究姜黃素納米脂質(zhì)體大鼠灌胃給藥后的藥動(dòng)學(xué)行為。 方法12 只 SD大鼠隨機(jī)分成 2 組， 單劑量灌胃給予納米脂質(zhì)體及游離姜黃素后， 采用 HPLC法測(cè)定血漿中藥物濃度， 計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果 建立了姜黃素在大鼠血漿中的測(cè)定方法。結(jié)果表明納米脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)吸收迅速，清除率降低， 其 AUC（0-t）為 （930.08 ±18.95） μg·h/L，t1/2為 （10.71 ±3.30） h， Cmax為 （117.57 ±4.61） μg/L， 相對(duì)于游離藥物， 納米脂質(zhì)體的生物利用度提高了約 800%。 結(jié)論 納米脂質(zhì)體是姜黃素較好的遞送系統(tǒng)， HPLC法可用于大鼠血漿姜黃素測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)研究。

姜黃素;納米脂質(zhì)體;藥代動(dòng)力學(xué);大鼠血漿

姜黃素 （Curcumin） 為中藥姜黃的主要成分，現(xiàn)代藥理研究表明姜黃素有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、 利膽、 降血脂、 抑菌 等多種 藥 理 作用［1-5］， 但由于姜黃素難溶于水，在體內(nèi)不易吸收，生物利用度低， 且代謝快，半衰期短［6-7］， 限制了 其在臨床上的廣泛應(yīng)用。 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（Nanostructured lipid carriers， NLC） 是 在固體脂質(zhì)納米粒 （ Solid lipid nanoparticles， SLN） 的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的第二代固體脂質(zhì)納米粒，也是一種新型的納米結(jié)構(gòu)給藥系統(tǒng)， NLC作為藥物載體， 結(jié)合了含藥微乳和脂質(zhì)體的特點(diǎn)，通過(guò)向固體脂質(zhì)中加入化學(xué)性質(zhì)差異較大的液態(tài)油，使納米粒以結(jié)晶缺陷型或無(wú)定型結(jié)構(gòu)存在，增加了輔料對(duì)藥物的包容性，避免了藥物以放置過(guò)程中的泄漏和因此導(dǎo)致包封率下 降 的 缺 陷［8-10］。本 研 究 以 姜 黃 素 為 模 型 藥物，在制備載藥微乳的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過(guò)薄膜分散法，制備了具有較高包封率的姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，并對(duì)其特性和大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了考察，為臨床研究具有較高生物利用度的姜黃素制劑提供了依據(jù)。

1 材料與儀器

1.1 儀器 Agilent1100 液相色譜儀 （美國(guó) Agilent公司）;TGL-16B臺(tái)式高速離心機(jī) （上海安亭科學(xué)儀器廠(chǎng)）;DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）;AB 204 S 電子分析天秤 （ 瑞士 Mettler Toledo儀器公司）;DZF-1型真空干燥箱 （上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠(chǎng)）;JEM-1230透射電鏡 （ 日本電子株式會(huì)社）;Nicomp380 ZLS粒徑測(cè)定儀 （美國(guó) PSS 公司）。

1.2 藥品 姜黃素 （純度 ＞99%， 南通飛宇生物科技公司）、 單硬脂酸甘油酯 （德國(guó) BASF公司）、卵磷脂 （鄭州明欣化工有限公司）、 油酸乙酯 （分析純， 上?；瘜W(xué)試劑二廠(chǎng)）、 聚乙二醇 Polyethylene glycol-400 （分析純， 天津精細(xì)化工有限公司）， 聚氧乙烯蓖麻油 （EL-35， 上海士峰生物科技公司）、吐溫 -80 （成都市科龍化工試劑廠(chǎng)）、 三棕櫚酸甘油酯 （上海紫一試劑廠(chǎng)）、 乙腈 （色譜純， 美國(guó)新天地科技有限公司）、 冰醋酸 （色譜純， 川東化學(xué)試劑廠(chǎng)），其余試劑為分析純或色譜純。

1.3 動(dòng)物 體質(zhì)量為 200 ～250 g健康的 SD大鼠（重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供， 許可證號(hào): SCXK （渝） 2012-0001; 合格證編號(hào):SCXK （渝）2012-0001。 試驗(yàn)期間自由飲水， 試驗(yàn)前禁食 12 h。

2 方法與結(jié)果

2.1 高包封率的姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的制備稱(chēng)取 50 mg姜黃素、 1.65 g油酸乙酯、0.45 g PEG-400 及 0.60 g EL-35， 40 ℃水浴中避光磁力攪拌3 h后，置于20 ℃的水浴中攪拌， 邊攪拌邊將水緩慢滴加至制劑中， 避光攪拌 20 min， 即得姜黃素的微乳制劑。再稱(chēng)取處方量的單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、 三棕櫚酸甘油酯， 置于 250 mL的圓底燒瓶中，加入 20 mL無(wú)水乙醇，40 ℃的水浴中， 避光旋干，使圓底燒瓶?jī)?nèi)壁形成一層均勻分布的薄膜，加入姜黃素的微乳制劑;另稱(chēng)取處方量的吐溫 -80， 加入 5.0 m L純化水， 超聲使其充分溶解。 將吐溫 -80 溶液加入到圓底燒瓶中，置冰浴中超聲，使圓底燒瓶?jī)?nèi)壁的薄膜脫落，即得姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體黃色乳狀混懸液。利用葡聚糖凝膠柱色譜法測(cè)定其包封率為 （90.36 ±2.99）%， 載藥量為 （1.36 ±0.23）%， 并用粒徑測(cè)定儀測(cè) 定 制 劑 的 粒 徑 232.7 nm， Zeta 電 位為 -10.8 mv。

2.2 姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 取體質(zhì)量約 250g的雄性 SD大鼠 12 只，隨機(jī)分為兩組:第1組灌胃給予姜黃素混懸液（50mg/kg）， 第 2 組灌胃給予的姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體制劑 （50 mg/kg）。 給藥前禁食 12 h， 不禁水。 分 別 在 給 藥 后 0.08、 0.17、 0.25、 0.5、0.75、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8、 10、 12、 24、 48、72 h 眼底靜脈采血0.3mL于肝素浸潤(rùn)過(guò)的試管中，6 000 r/min 離心 10 min 后分離血漿， 取 200 μL血漿于潔凈試管中， 放入-20 ℃冷凍， 待測(cè)。

2.3 血漿樣品預(yù)處理 吸取血漿樣品 200 μL于5 mL離心 管， 加入 尼群地 平內(nèi)標(biāo)工作液 （1 μg/mL）20 μL， 再加入乙酸乙酯 1.0 mL， 漩渦2 min后， 12 000 r/min 離 心 10 min， 轉(zhuǎn) 移 上層有機(jī)相于另一離心管中，利用氮?dú)獯蹈蓛x吹干溶劑后，用 100 μL流動(dòng)相復(fù)溶， 取復(fù)溶液 20 μL進(jìn)樣。

2.4 定量測(cè)定方法

2.4.1 色 譜 條 件 Chrospher C18色 譜 柱 （ 250 mm×4.6 mm，5 μm）; 柱 溫 30 ℃; 流 動(dòng) 相 乙 腈-5%冰 醋 酸 溶 液 （45 ∶55） （V/V）; 體 積 流 量1 mL/min; 紫外檢測(cè)波 長(zhǎng) 426 nm。

2.4.2 專(zhuān)屬性考察 將供試動(dòng)物的空白血漿色譜圖、空白血漿中加入待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)物后得到的色譜圖及給藥后大鼠血漿色譜圖進(jìn)行比較，色譜情況見(jiàn)圖1。 結(jié)果表明， 在本實(shí)驗(yàn)選定的色譜條件下， 空白血漿中內(nèi)源性物質(zhì)和其他雜質(zhì)對(duì)姜黃素及內(nèi)標(biāo)和厚樸酚的測(cè)定無(wú)干擾，峰型良好;姜黃素及內(nèi)標(biāo)的保 留 時(shí)間分別 為 11.73 min、 9.50 min。

圖 1 空白血漿 （A）， 空白血漿中加姜黃素 （100 ng/m L） 及內(nèi)標(biāo) （100 ng/m L） （B）， 大鼠灌胃給藥姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 60m in后 （ C） 及大鼠灌胃給藥姜黃素 60m in后 （ D） 的色譜圖Fig.1 Chromatograms of blank rat plasma sample（ A） ， the rat plasma spiked with curcum in（100 ng/m L） and internal standard solution （100 ng/m L） （ B） ， the rat p lasma sam p le collected at60 m in after oral adm inistration of curcum in nanostructu red lipid carriers（ C） and the rat p lasma sam p le collected at 60 m in after oral adm inistration of curcum in（D）

2.4.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的制備 精密稱(chēng)量姜黃素 10 mg置于100mL棕色量瓶中， 用甲醇溶液定容至刻度，得質(zhì)量濃度為 100 μg/mL的姜黃素貯備液; 并配制質(zhì)量濃度為 1 μg/m L的尼群地平內(nèi)標(biāo)工作溶液。吸取不同體積的姜黃素標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別置于7個(gè)100 mL的棕色量瓶中，甲醇溶液定容至刻度， 得質(zhì)量濃度分別為 100、500、 1 000、 1 500、 2 000、2 500、 3 000 ng/mL的姜黃素系列標(biāo)準(zhǔn)品溶液，4℃冰箱中保存，備用。

精密吸取各質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μL和尼群地平內(nèi)標(biāo)溶液 （1 μg/mL） 20 μL至 7 個(gè)1.5 mL的離心管中， 氮?dú)獯蹈扇軇?，各離心管中加入 200 μL空白血漿，配制成含有姜黃素的質(zhì)量濃度分別為10、 50、 100、 150、 200、 250、 300 ng/mL系列血漿樣品工作溶液 （內(nèi)標(biāo)質(zhì)量濃度為 100 ng/mL）， 按照血漿樣品的處理方法處理后，在選擇的色譜條件下，進(jìn)樣20 μL， 分別測(cè)定各樣品中姜黃素和尼群地平的峰面積，以姜黃素和尼群地平的峰面積比為縱坐標(biāo)，姜黃素質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，做線(xiàn)性回歸，得回歸方程如下 Y=0.012 8X+0.164 4（r=0.999 5），結(jié)果表明， 姜黃素在 10 ～300 ng/mL范圍內(nèi)與姜黃素和內(nèi)標(biāo)的峰面積比呈良好線(xiàn)性關(guān)系。

fQRS組再次行PCI治療的有8例(13.11%)；非fQRS組再次行PCI治療的有1例(1.64%)。與非fQRS組相比，fQRS組再次行PCI治療患者占比較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.319，P=0.015)。

2.4.4 回收率的確定 分別制備姜黃素的低、 中、高 3 個(gè)質(zhì)量濃度 （10、 150、 300 ng/mL） 的血漿樣品溶液按照 “2.4” 項(xiàng)下方法處理， 依照色譜條件，測(cè)定姜黃素的峰面積和內(nèi)標(biāo)峰面積，并分別與空白血漿經(jīng)相同方法處理后的殘?jiān)尤?0 μL姜黃素各標(biāo) 準(zhǔn) 溶 液 （100、 1 500、 3 000 ng/mL） 和90 μL流動(dòng)相制備的 質(zhì)量濃 度為 10、 150、 300 ng/mL的姜黃素的峰面積比較，測(cè)定姜黃素提取回收率和內(nèi)標(biāo)回收率，姜黃素 3個(gè)質(zhì)量濃度的平均提取回收率均不小于 75%，內(nèi)標(biāo)回收率為（82.13 ± 2.6）%。 結(jié)果表明， 姜黃素和內(nèi)標(biāo)的絕對(duì)回收率符合生物樣品分析要求。

2.4.5 精密度和準(zhǔn)確度試驗(yàn) 將低、 中、高 3 個(gè)質(zhì)量濃度 （10、 150、 300 ng/m L） 的姜黃素血漿樣品溶液，分別依照色譜條件，進(jìn)樣分析，計(jì)算精密度和準(zhǔn)確度。每一質(zhì)量濃度1 d內(nèi)測(cè)定5次，計(jì)算日內(nèi)精密度;每一質(zhì)量濃度1 d測(cè)定1次，連續(xù)5d， 計(jì)算日間精密度; 通過(guò)測(cè)定， 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算藥物的質(zhì)量濃度，與血漿樣品中實(shí)際濃度對(duì)比， 計(jì)算準(zhǔn)確度。 所測(cè)得樣品的日內(nèi)精密度 RSD值分別為 1.3%、 0.7%、 0.43% （n=5）， 日間精密度 RSD值分別為 1.62%、 0.97%、 0.51% （n= 5）; 準(zhǔn)確度在 ±5.3%范圍內(nèi)。 測(cè)定結(jié)果表明， 3個(gè)不同質(zhì)量濃度的姜黃素的精密度和準(zhǔn)確度符合生物樣品的分析要求。

2.4.6 穩(wěn)定性考察 分別配制低、 中、 高 3 個(gè)質(zhì)量濃度 （10、 150、 300 ng/mL） 的姜黃素血漿樣品溶液， 各質(zhì)量濃度平行配制3份，室溫放置12 h后， 依照 “2.4” 項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣檢測(cè)， 考察室溫放置的穩(wěn)定性; 冷凍放置 （ -20 ℃） 30 d，考察冷凍放置穩(wěn)定性。姜黃素的低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度樣品放置 12 h后， 測(cè)得的質(zhì)量濃度為標(biāo)示質(zhì)量濃度的 98.2%、 98.4%、101.7%， RSD值分別 為 4.97%、 3.17%、 4.02%; 冷 凍 保 存（ -20 ℃） 30 d 后， 3 個(gè)質(zhì)量濃度樣品測(cè)得的質(zhì)量濃 度 為 標(biāo) 示 質(zhì) 量 濃 度 的 98.1%、 101.4%、98.5%， RSD值分別為 4.36%、 3.57%、3.69%，說(shuō)明姜黃素血漿溶液在 10 ～300 ng/m L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)在室溫下保存 12 h 和 -20 ℃冷凍保存 30 d后，血漿中被測(cè)物濃度可以準(zhǔn)確測(cè)定。

2.5 數(shù)據(jù)處理 對(duì)按 “2.4” 項(xiàng)處理所得血漿樣品進(jìn)行分析，同時(shí)隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)和質(zhì)量控制樣品分析，分別計(jì)算待測(cè)組分峰面積與內(nèi)標(biāo)物峰面積比值（A a/A i），用標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算姜黃素的血藥濃度，將血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)用 DAS 2.0 軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并將姜黃素與姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體混懸液 的 藥 動(dòng) 學(xué) 參 數(shù) AUC（0-∞）、 Tmax、 Cmax、 t1/2、MRT（0-∞）、 CL、V進(jìn)行方差分析和 q檢驗(yàn)， 考察藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異。

2.6 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

2.6.1 平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn) 大鼠口服灌胃給姜黃素和姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體混懸液后（50 mg/kg） 后， 平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)見(jiàn)圖 2，其符合2 室模型 （權(quán)重系數(shù)為 1）。

圖2 大鼠灌胃給藥姜黃素及姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的LgC-t曲線(xiàn)Fig.2 Plasm a LgC-time profile of curcum in and curcum in nanostructured lipid car riers

2.6.2 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 姜黃素和姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體混懸液的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表 1。 結(jié)果顯示，與姜黃素相比，姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的體內(nèi)清除率低， 藥時(shí)曲線(xiàn)下面積增大， Cmax增大，藥物在體內(nèi)吸收增加明顯，消除速率降低;對(duì)姜黃素與姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體混懸液藥代學(xué)參數(shù)AUC（0-∞）、 Tmax、 Cmax、 t1/2、 MRT（0-∞）、 CL、 V的方差分析和q檢驗(yàn)結(jié)果表明，兩者的藥代學(xué)參數(shù)兩兩之間比較， 均有顯著性差異 （P＜0.05）。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)建立了利用 HPLC測(cè)定血漿樣品中姜黃素的方法，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，本方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、穩(wěn)定，回收率和精密度均符合生物樣本中藥物量測(cè)定的要求［11］， 經(jīng)大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)和 DAS 軟件分析進(jìn)一步證實(shí)，可用于姜黃素的 NLC制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究。姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體與姜黃素原料藥相比，姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的AUC（0-t）明顯大于姜黃素原料藥， 約為 8 倍左右，MRT（0-t）延長(zhǎng)了約 8 h，CL明顯減少， 表明利用NLC為載體制備的姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體制劑，相對(duì)于姜黃素原料藥，其在動(dòng)物體內(nèi)的生物利用度有了明顯的提高。

表1 大鼠灌胃給藥姜黃素及姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù) （， n=6）Tab.1 Pharmacokinetic parameters of curcum in and curcum in nanostructured lipid carriers in rats（，n=6）

表1 大鼠灌胃給藥姜黃素及姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù) （， n=6）Tab.1 Pharmacokinetic parameters of curcum in and curcum in nanostructured lipid carriers in rats（，n=6）

注:*P＜0.05

參數(shù) 單位 姜黃素 姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體AUC（0-t） μg·h/L 108.78 ±14.22 930.08 ±18.95 AUC（0-∞） μg·h/L 126.99 ±28.14 971.98 ±47.47*MRT（0-∞） h 5.33 ±1.66 13.61 ±3.06*t1/2z h 4.71 ±1.18 10.71 ±3.30*Tmax h 0.25 ±0.07 1.50 ±0.05*CLz/F L/（h·kg） 406.24 ±85.27 51.53 ±2.58*Vz/F L/kg 2 668.38 ±142.38 788.65 ±215.19*Cmax μg/L 72.46 ±2.66 117.57 ±4.61*

文獻(xiàn)報(bào)道，有相當(dāng)數(shù)量納米結(jié)構(gòu)制劑可在較短的時(shí)間內(nèi) （0.5 h） 被消化道直接吸收［12］， 主要途徑包括經(jīng)消化道上皮細(xì)胞直接吸收進(jìn)入血循環(huán)，以及通過(guò)上皮細(xì)胞或派伊爾結(jié) （ Peyer's patches） 吸收進(jìn)入淋 巴 循環(huán)［13-14］。 姜 黃 素納 米 結(jié) 構(gòu)脂 質(zhì) 載 體相對(duì)生物利用度的提高，可能與姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體導(dǎo)致姜黃素的吸收途徑改變有關(guān)，由于姜黃素具有溶解性能差，生物利用度低等特點(diǎn)，因而可以利用 NLC可經(jīng)消化道直接吸收和通過(guò)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)的吸收特點(diǎn)，將其應(yīng)用于姜黃素的口服給藥，對(duì)于減少藥物的肝首過(guò)效應(yīng)、提高生物利用度具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

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Pharm acokinetics of curcum in nanostructured lipid carriers in rats'plasm a

WAN Kun， SUN Li-li， HU Xue-yuan， YANG Mei， ZHANG Jing-qing

（ Medicine Engineering Research Center， Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China）

AIM To develop an HPLC method for determining curcumin in rat plasma and to investigate the pharmacokinetic behavior of curcumin nanostructured lipid carriers（CNLC）.METHODS Twelve rats were randomly and evenly divided into two groups， the ratswere subject to a single-dose intragastric administration of curcumin and CNLC.The curcumin and CNLC plasma concentrations at predetermined time weremeasured by HPLC，and then the pharmacokinetic parameterswere calculated.RESULTS The HPLCmethod for determining the curcumin concentrations in rat plasmawere established.The results indicated that CNLC was absorbed quickly and the clearance was decreased.The AUC（0-t）was（930.08 ±18.95 ）μg/L· h， t1/2was（10.71 ±3.30 ） h， Cmaxwas（117.57 ±4.61 ）μg/L， respectively.The bioavailability of CNLC to curcumin was 800%.CONCLUSION The HPLCmethod for determination of plasma curcumin concentration is accurate， simple and reliable， which provides the basis of way for the pharmacokinetic study.CNLC is a promising formulation to deliver curcumin.

curcumin;pharmacokinetics;nanostructured lipid;rat's plasma

R969.1

:A

1001-1528（2014）12-2503-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.013

2013-12-25

重慶市科委基金項(xiàng)目 （CSTC2012JJB10027）

萬(wàn) 坤 （1982—）， 男， 碩士生， 研究方向: 藥物新劑型與新技術(shù)研究。 E-mail:

*通信作者: 張景勍 （1973 —） ， 女， 教授， 博 士 生 導(dǎo)師， 研究 方 向: 納 米藥 物 構(gòu) 建與評(píng) 價(jià)。 Tel:13308300303， E-mail:zjqrae01@ 163.com