樊樹華 李明星

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲科，四川瀘州 646000

肝癌是世界范圍內(nèi)最常見惡性腫瘤之一，手術(shù)切除仍是肝癌的首選治療措施。 但由于其起病隱匿，我國肝癌患者約70%在發(fā)現(xiàn)時已為晚期[1]，且受多種因素影響，僅20%左右能手術(shù)切除。 因此，肝癌的非手術(shù)治療就變得非常重要。肝癌非手術(shù)治療方法有區(qū)域性血管介入治療和局部間質(zhì)介入治療。超聲引導(dǎo)下的局部介入性治療作為一種局部原位殺滅腫瘤的方法有了較大進展，已成為臨床非手術(shù)治療領(lǐng)域中不可缺少的新技術(shù)[2]。 目前超聲引導(dǎo)下肝癌介入治療方法有兩大類數(shù)十種，即超聲引導(dǎo)化學(xué)消融治療和超聲引導(dǎo)熱消融治療。 本文就將這些技術(shù)作一綜述。

1 化學(xué)消融治療

超聲引導(dǎo)局部間質(zhì)化學(xué)消融治療是指在超聲引導(dǎo)下將注射劑注入腫瘤內(nèi)，通過化學(xué)或物理效應(yīng)使腫瘤壞死。目前常使用的注射劑包括無水酒精、醋酸、熱鹽水或高溫蒸餾水、放射性核素、生物制劑、魚肝油酸鈉無水酒精溶液等。

1.1 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮瘤內(nèi)無水酒精消融治療（PEIT）

無水酒精的作用機制是利用無水酒精的蛋白凝固作用，脫水作用以及血管栓塞作用達(dá)到腫瘤的局部消融。 Sugiura等[3]首先將PEIT 治療肝癌應(yīng)用于臨床，日本學(xué)者杉浦信之等[4]亦曾報道用于治療小肝癌。 國外Livraghi 等[5]報告直徑≥5 cm 也可用PEIT 治療，并觀察1066 例的治療效果，總的3、5、7 年生存率分別為72.3%、43.2%和27.0%。 國內(nèi)林學(xué)英等[6]對746 例患者PEIT 治療后的遠(yuǎn)期療效進行觀察，取得較滿意效果。 羅長庚等[7]對60 例肝癌患者隨機分組，手術(shù)組術(shù)后1、3、5 年生存率雖均高于PEIT 組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），所以PEIT 接近臨床上的肝癌手術(shù)治療效果。 有學(xué)者通過對40 例肝癌患者的PEIT 和經(jīng)皮高溫蒸餾水注射治療對比得出，兩者治療肝癌療效穩(wěn)定可靠，且各有優(yōu)缺點[8]。 在PEIT 量化治療方面，國內(nèi)學(xué)者林禮務(wù)等[9]研究較多。 而吳永梅等[10]在PEIT 治療中計算出無水酒精注射量與肝癌彌散范圍的相關(guān)系數(shù)。 目前，PEIT治療肝癌在技術(shù)上作了一些改進，主要有專用針具的使用，無水酒精加熱，與其它方法聯(lián)合治療等。 PEIT 是如今世界范圍內(nèi)化學(xué)消融中應(yīng)用最廣泛的，但由于酒精的彌散不均勻性和不可控性，且對較大腫瘤治療次數(shù)較多等缺點，主要還是用于小肝癌的治療。

1.2 經(jīng)皮醋酸注射治療（PAIT）

醋酸的作用機制是使癌細(xì)胞脫水固定，蛋白質(zhì)變性，凝固壞死。 醋酸屬弱酸性，穿透性好，理論上在用量，療程上比無水酒精要好。 Ohnishi 等[11]研究表明，當(dāng)醋酸濃度為40%～50%時，腫瘤的治療效果最理想。 刁雪紅等[12]認(rèn)為，PAI 的適應(yīng)證主要用于直徑不超過3 cm，病灶不超過3 個的小肝癌，也可用于3～7 cm 肝癌無肝腎功能損害及大量腹水者，或是術(shù)前或術(shù)后的輔助治療，無絕對禁忌癥。 有研究[13]用肝動脈溫?zé)峄熕ㄈY(jié)合經(jīng)皮肝穿瘤內(nèi)注射30%醋酸治療原發(fā)肝癌兩個周期后甲胎蛋白（AFP）下降程度和腫塊縮小程度較單用一種方法明顯要好。 目前國內(nèi)外PAIT 應(yīng)用的少，可能是醋酸的取得、處理不如無水酒精方便，且并發(fā)癥較無水酒精治療多等缺點。 臨床報道的也少。

1.3 經(jīng)皮熱鹽水注射治療（PSIT）或經(jīng)皮高溫蒸餾水注射治療（PHDT）

PSIT 的作用機制是利用熱鹽水的高溫效應(yīng)直接殺死癌細(xì)胞，而PHDT 除了利用高溫效應(yīng)外，還可依靠其低滲特性引起細(xì)胞腫脹和崩解死亡，即高溫作用和低滲作用。Honda 等[14]用PSIT 對于瘤體直徑小于3 cm 的肝癌患者療效與PEIT 相似。 何文等[15]利用PHDT 治療肝癌時發(fā)現(xiàn)，蒸餾水的低滲作用進一步使腫瘤細(xì)胞崩解壞死，在一周后使壞死區(qū)仍進一步擴大。 同時機體抗體及C3、C4 均升高，活檢壞死區(qū)周圍炎性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞浸潤，說明治療后機體免疫反應(yīng)增強。黃進等[16]用PSIT 加干擾素瘤內(nèi)注射治療肝癌效果顯著，安全性高，能提高免疫功能。 PSIT與PHDT 的缺點是瘤體內(nèi)溫升受推注速度影響，當(dāng)推注一定劑量后，瘤體內(nèi)壓力升高，注入速度減慢，腫瘤邊緣溫度不能升高，影響療效。 另外，大量推注液體所產(chǎn)生的高壓是否引起癌細(xì)胞擴散尚無定論。

1.4 經(jīng)皮瘤內(nèi)置入放射性核素治療

目前報道最多的放射性核素是釔-90 玻璃微球（Y-90 glassm icrosphere，Y-90GM）。其機制是將放放射性核素Y-90密封于玻璃微球注入腫瘤內(nèi)，利用其釋放β 射線來殺滅腫瘤細(xì)胞。 朱鷹等[17]對22 例共28 個肝癌在超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注入核素90Y-GTMS 后2～30 個月的隨訪顯示，有89.3%的腫塊縮小，3 例停止增大。 放射性核素也表現(xiàn)出許多并發(fā)癥，如肝肺、肝胃等分流及骨髓抑制等，而其半衰期短，僅64 h，藥源供給限制了其臨床應(yīng)用。

1.5 經(jīng)皮穿刺基因治療

其作用機制是應(yīng)用理化或病毒介導(dǎo)的DNA 轉(zhuǎn)移方法，將正常有功能的基因置換缺陷基因或?qū)⑿碌幕蜣D(zhuǎn)移到靶細(xì)胞內(nèi)，使其表達(dá)而發(fā)揮作用。 常見的基因療法有：反義基因治療、自殺基因治療、免疫基因治療、抑癌基因治療、聯(lián)合基因治療、基因載體等[18]。 Pietersen 等[19]報道將帶有表達(dá)凋亡蛋白基因的腺病毒載體直接注射入瘤內(nèi)，結(jié)果顯著限制了腫瘤的生長，表明瘤內(nèi)注射是一種較為有效的給藥途徑。 國內(nèi)貢雪灝等[20]運用超聲引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射重組人p53 腺病毒治療晚期肝癌，即控制肝癌基因治療的靶向性，又能對基因藥物療效進行影像學(xué)評估，具有較高的臨床應(yīng)用價值。研究[21]表明：RNA 干擾技術(shù)（RNA interference，RNAi）作為一種基因沉默技術(shù)，能高效且特異地抑制相關(guān)基因的表達(dá)，為肝癌的基因治療提供了新的手段和希望。目前在基因治療中，靶基因的選擇和載體的有效性、安全性、導(dǎo)向性等方面是重點[22]。 肝癌基因治療的未來發(fā)展方向有以下幾方面[23]：①多基因聯(lián)合治療。②降低機體對腺病毒載體的免疫排斥作用。③使用增殖腺病毒載體進行肝癌的基因治療。④基因治療與放療、化療、熱療相結(jié)合的綜合治療方案。 ⑤使用免疫增強因子。 ⑥尋找新的肝癌特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，或新的肝癌特異性抗原或特異性表達(dá)蛋白。⑦尋找新的病毒表達(dá)載體。⑧進一步明確肝癌的細(xì)胞信號傳遞機制。⑨目前microRNA 是基因診斷與治療的熱點，有可能是打開基因治療難題的一把新鑰匙。

1.6 經(jīng)皮魚肝油酸鈉無水酒精溶液注射治療（PMAI）

抗腫作用機制除了無水酒精的蛋白凝固和脫水作用，血管栓塞作用外，魚肝油酸鈉有改變細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境和增強免疫作用。 使用方法為魚肝油酸鈉與無水酒精按5∶95 重量比制成，主要適用于小于3 cm 的小肝癌，PMAI 療效優(yōu)于單純PEIT，可視為PEIT 的聯(lián)合治療。 近年相關(guān)文獻報道少。

2 超聲引導(dǎo)熱消融治療

超聲引導(dǎo)局部間質(zhì)熱消融治療是指超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺將能量導(dǎo)入腫瘤內(nèi)部，對腫瘤細(xì)胞進行原位滅活。 熱消融包括：射頻消融，微波消融，激光消融，冷凍消融及聚焦超聲消融等。

2.1 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮射頻消融（RFA）治療

RFA 的工作原理是將電極針置入腫瘤組織內(nèi)，接通射頻發(fā)生器，當(dāng)電子產(chǎn)生器產(chǎn)生RF 電流的工作頻率為460～500kHz 時，電流向接地板傳輸，激活了電極針周圍組織中離子成份，正負(fù)離子在射頻電場中高速振動的摩擦，繼而轉(zhuǎn)化為熱能，產(chǎn)生高熱，而電極針本身不發(fā)熱，其熱能隨時間逐漸向外周傳導(dǎo)，導(dǎo)致局部腫瘤組織熱變性及凝固性壞死[24]。國外學(xué)者早在1891 年首次進行了活體肝組織射頻消融實驗。Rossi 等[25]首先報道了超聲引導(dǎo)下射頻消融治療小肝癌，取得了與PEIT 類似的效果。 陳寶定等[26]總結(jié)分析超聲引導(dǎo)下應(yīng)用Cool-tip 射頻消融系統(tǒng)治療小肝癌的療效，術(shù)后1、3 個月腫瘤局部完全消融率達(dá)95.0%、90.0%； 患者術(shù)后1、2 年總生存率分別為96.3%、88.9%；有與手術(shù)治療相當(dāng)?shù)寞熜?，并具有并發(fā)癥少、損傷小的優(yōu)點。 射頻消融治療大肝癌方面研究[27]表明：RFA 可作為大肝癌治療的一種補充手段，對無手術(shù)指征或不愿意接受手術(shù)治療的肝癌患者只要條件允許，可選擇RFA 治療。肝癌組織內(nèi)HSP－70表達(dá)水平、臨床分期、肝功能分級、腫瘤滅活、AFP 表達(dá)均與大肝癌RFA 治療效果有關(guān)。 有學(xué)者[28]將射頻消融與肝動脈栓塞聯(lián)合運用治療肝癌取得較好成果。 吳薇等[29]對大樣本446 例肝癌進行射頻消融治療后長期隨訪證實，腫瘤的滅活率及5 年生存率均優(yōu)于或接近國內(nèi)外報道，并提出規(guī)范化治療的意義。 有關(guān)專業(yè)委員會[30]制定了肝癌局部消融治療規(guī)范。 近年來，超聲造影發(fā)展迅速，超聲造影可以顯示出局部治療的治療區(qū)域形態(tài)以及殘存腫瘤表現(xiàn)，并確定將此作為靶治療區(qū)域，為再次補充治療提供導(dǎo)向作用，是評價腫瘤治療后近期療效的有效手段[31]。 RFA 是所有消融治療中應(yīng)用最廣泛的，早在1996 年就通過了美國食品與藥品管理局的認(rèn)證，經(jīng)過多年的經(jīng)驗積累，現(xiàn)在被公認(rèn)為首選的肝癌消融術(shù)。 相對于PEIT 治療次數(shù)明顯減少，且對較大肝癌效果較好，其缺點是治療費用較高。

2.2 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮微波消融治療（PMCT）

PMCT 的機制是利用電子器件產(chǎn)生微波場，微波場內(nèi)的分子劇烈運動與碰撞摩擦，從而產(chǎn)生熱量，直接殺死腫瘤細(xì)胞，凝固腫瘤滋養(yǎng)血管，提高宿主免疫功能，降低腫瘤擴散轉(zhuǎn)移率。 PMCT 是20 世紀(jì)90 年代發(fā)展起來的治療肝癌的新技術(shù)，其具有熱療效率高、創(chuàng)傷小、原位滅活腫瘤徹底、并發(fā)癥少等優(yōu)點[32]。目前的微波消融的應(yīng)用已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了小肝癌這個范圍，完全消融一般用于單發(fā)腫瘤直徑≥6.0 cm，多發(fā)腫瘤≥3 個且每個腫瘤直徑≥4.0 cm， 無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移者[33,44]。 劉英俊等[34]報道，PMCT 治療肝轉(zhuǎn)移癌，首次消融后患者的l、3、5 年累計生存率分別達(dá)到為78.7%、53.6%、42.2%。 而與大血管或肝周器官緊鄰且無明顯間距的特殊部位病灶PMCT 治療方面，30 例患者微波消融治療操作均順利完成，消融后，較嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為6.7%，局部復(fù)發(fā)率為5.1%，取得了較滿意效果[35]。超聲造影是PMCT治療肝癌術(shù)后隨訪和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶的首選影像學(xué)檢查方法[36]。 PMCT 目前主要是中國和日本應(yīng)用較多，可望成為肝癌非手術(shù)治療的重要手段。

2.3 超聲引導(dǎo)下激光消融治療（ILA）

ILA 的機制是將光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮軞缒[瘤細(xì)胞。 方法是在超聲或CT，MRI 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺腫瘤插入一根或多根光導(dǎo)纖維，采用低功率激光凝固治療腫瘤組織。有報道[37]ILA 肝癌取得較好的近期治療效果，其1、2、3 年生存率分別達(dá)到94%、77%和56%。ILA 還可以治療肝癌的門靜脈癌栓[38]。ILA 的主要缺點是光波在組織中傳導(dǎo)有限， 且光纖周圍可產(chǎn)生炭化，與其它熱消融相比治療范圍較小。

2.4 超聲引導(dǎo)下冷凍治療

超聲引導(dǎo)下冷凍治療是隨著細(xì)刀頭氬氦刀的應(yīng)用才廣泛開展的，氬氦刀冷凍治療的機制是運用冷凍和加熱交替殺滅癌細(xì)胞。 方法為將探針插入腫瘤后，先釋放氬氣，使瘤內(nèi)迅速產(chǎn)生-140℃左右低溫，將腫瘤凍成一個冰球，再注入氦氣，快速解凍，同時用微波升溫到100℃，使癌細(xì)胞脫水破裂，小血管被破壞，腫瘤組織缺氧壞死。 陸蔭英等[39]認(rèn)為對于不能手術(shù)切除的肝癌，無論是原發(fā)或是繼發(fā)，冷凍治療都是一種重要選擇，冷凍消融后的瘤苗作用還能提高患者的抗腫瘤免疫力，冷凍導(dǎo)致的血管栓塞能阻止腫瘤通過血行轉(zhuǎn)移。 徐克成等[40]認(rèn)為冷凍治療具有超越其他治療方法的若干優(yōu)點：僅消融肝內(nèi)腫瘤組織，而少傷及正常組織；由于大血管流動血流的溫?zé)嶙饔茫鋬隹砂踩刂委熍R近大血管的肝腫瘤；冷凍比手術(shù)更適宜治療肝多發(fā)性腫瘤。 有研究[41]表明，在對80 例大肝癌（>5 cm）接受經(jīng)皮冷凍，反復(fù)酒精注射序貫治療療效觀察中發(fā)現(xiàn)：單純冷凍后靶組織完全壞死者僅見于56.3%的病例，而聯(lián)合酒精注射后完全壞死發(fā)生率增加至88.8%。氬氦刀治療技術(shù)較成熟，國外常規(guī)用于治療前列腺癌，但是國內(nèi)超聲引導(dǎo)下氬氦刀冷凍治療肝癌應(yīng)用時間尚短，遠(yuǎn)期療效也有待進一步觀察。

2.5 超聲引導(dǎo)下超聲消融治療

超聲消融技術(shù)即高強度超聲聚焦（high intensity focused ultrasound，HIFU）是將體外低能量的超聲波聚焦于體內(nèi)腫瘤組織內(nèi)，形成一個高能量的焦點，形成瞬時高溫（60～100℃），使腫瘤組織凝固性壞死，即利用了超聲波的熱效應(yīng)，同時，超聲生物效應(yīng)還包括空化效應(yīng)，機械效應(yīng)，聲化學(xué)效應(yīng)等。全球第一臺超聲引導(dǎo)的聚焦超聲腫瘤系統(tǒng)于1999 年由重慶醫(yī)科大學(xué)發(fā)明并用于臨床，使我國在這方面研究處于世界前列。 在臨床應(yīng)用上HIFU 對于左肝外葉的腫瘤治療效果最好，因為肝左外葉腫瘤無肋骨反射而影響溫升效應(yīng)，且血供較少，隨血流散失能量少[42]。 有研究[43]對33 例肝癌經(jīng)HIFU 治療后，總有效率為83.5%。 1、2、3 年生存率分別為75.76%、55.58%、36.16%，是治療肝癌的一種安全有效的方案。 最近有報道HIFU 結(jié)合經(jīng)肝動脈栓塞化療聯(lián)合應(yīng)用治療中晚期肝癌取得了明顯療效[44]。HIFU 的主要缺點是治療時間過長，且受呼吸運動影響定位困難。

總之，超聲引導(dǎo)下化學(xué)消融具有操作簡單易行，無須特殊設(shè)備，花費較少等優(yōu)點，應(yīng)用較廣范。PEIT 是其中最主要的一種，其主要不足之處是酒精彌散的不確定性且治療次數(shù)較多，因而主要用在小肝癌的治療上。 基因治療是的近年來研究的熱點，但因有很多問題沒有解決，臨床尚未有廣泛應(yīng)用。 其它幾種化學(xué)消融法各有優(yōu)劣，臨床應(yīng)用較少。 相比而言，超聲引導(dǎo)下熱消融的應(yīng)用范圍較化學(xué)消融廣泛，有學(xué)者[45]認(rèn)為對于早期小肝癌，無論是超聲引導(dǎo)下熱消融還是化學(xué)消融治療均可獲得滿意的遠(yuǎn)期療效，而對于3～5 cm 的肝癌，熱消融治療優(yōu)于化學(xué)消融治療。 在熱消融中RFA 是臨床應(yīng)用最廣泛的，其療效確切，操作簡便，是肝癌消融治療的首選方法，特別是超聲造影技術(shù)的發(fā)展，可幫助確定腫瘤的治療方案、實時觀察治療的效果、以及術(shù)后療效的觀察，超聲造影與RFA 的結(jié)合將會是肝癌治療的一個里程碑。 HIFU 是我國發(fā)明及最早應(yīng)用于臨床的，現(xiàn)在主要用于子宮肌瘤的治療，在肝癌治療上因治療時間長，深部定位困難等，臨床應(yīng)用并不廣泛。冷凍治療隨氬氦刀的應(yīng)用發(fā)展較快，主要治療前列腺癌，在肝癌治療上需要積累經(jīng)驗。 PMCT 和ILA 主要治療小肝癌，臨床應(yīng)用并不廣泛。

綜上所述，超聲引導(dǎo)經(jīng)皮介入治療肝癌因其創(chuàng)傷小、療效肯定、費用低等優(yōu)點，針對不同的病人選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞剑黠@延長了患者的生存時間，提高了生存質(zhì)最，受到廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者的歡迎。 隨著消融技術(shù)的進一步改進和新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，必將在臨床發(fā)揮更大的作用。

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