李大金

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科研究所，上海 200011）

生理妊娠類似于同種異體移植。作為同種移植物的胚胎在母體內(nèi)存活直至分娩，反映母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎抗原的免疫耐受；相反，母體對(duì)胚胎產(chǎn)生免疫排斥則導(dǎo)致妊娠失敗。揭示母－胎免疫耐受的確切分子機(jī)制，將對(duì)人類自然流產(chǎn)等妊娠相關(guān)疾病的防治具有重要意義，并將對(duì)移植免疫學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的研究產(chǎn)生推動(dòng)作用。母－胎界面主要由胎兒來源的滋養(yǎng)細(xì)胞、母體來源蛻膜基質(zhì)細(xì)胞、蛻膜腺上皮細(xì)胞以及免疫細(xì)胞所組成。多年來人們從不同角度研究在母－胎界面發(fā)生的生物學(xué)事件，以闡述母－胎免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。母－胎界面存在大量淋巴細(xì)胞，與滋養(yǎng)細(xì)胞緊密接觸。蛻膜淋巴細(xì)胞、蛻膜基質(zhì)細(xì)胞與滋養(yǎng)細(xì)胞三者之間必然存在著密切的功能調(diào)控，共同參與誘導(dǎo)及調(diào)節(jié)母－胎免疫耐受。我們研究發(fā)現(xiàn)，人早孕期母－胎界面表達(dá)多種細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體，尤其是趨化因子／趨化因子受體如CXCL12／CXCR4、CXCL16／CXCR6 和 CCL2／CCR2形成的趨化因子調(diào)節(jié)環(huán)路，整合母－胎界面這3群功能細(xì)胞的交互作用。其他細(xì)胞因子，如胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP），亦參與母－胎界面功能細(xì)胞間的交互調(diào)節(jié)。

一、滋養(yǎng)細(xì)胞與蛻膜免疫細(xì)胞交互對(duì)話

通過分泌趨化因子CXCL12，滋養(yǎng)細(xì)胞一方面以自分泌方式活化MAPK／ERK信號(hào)通路促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的自我增殖和侵襲［1］；另一方面還可以募集外周自然殺傷（NK）細(xì)胞到達(dá)蛻膜局部［2］。胚胎來源的CXCL12還誘導(dǎo)母－胎界面局部的NK細(xì)胞功能表型分化，從而利于母－胎免疫耐受的形成和維持。另外，滋養(yǎng)細(xì)胞來源的CXCL16也能促進(jìn)自身增殖和侵襲［3］；并招募外周T細(xì)胞、特殊T細(xì)胞亞群（如NKT、γδT）和單核細(xì)胞至母－胎界面［4］。這些 γδT又能進(jìn)一步促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和侵襲等生物學(xué)行為［5］。

滋養(yǎng)細(xì)胞也能分泌TSLP，以自分泌的方式促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和侵襲［6］；并通過活化樹突狀細(xì)胞（DC）進(jìn)一步誘導(dǎo)母－胎界面Th2型免疫優(yōu)勢和調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞（Treg）的分化［7］。

二、蛻膜基質(zhì)細(xì)胞與蛻膜免疫細(xì)胞交互作用

蛻膜基質(zhì)細(xì)胞分泌趨化因子CCL2，并表達(dá)其受體CCR2；其表達(dá)水平還受妊娠相關(guān)激素調(diào)控［8］；CCL2通過激活A(yù)kt及 MAPK／Erk1／2信號(hào)通路，促進(jìn)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞存活及侵襲［9］。由此一方面促進(jìn)蛻膜免疫細(xì)胞的擴(kuò)增，另一方面通過誘導(dǎo)蛻膜免疫細(xì)胞分泌白介素4（IL－4）和IL－10，抑制干擾素γ（IFNγ），利于母－胎界面 Th2 型免疫優(yōu)勢的建立［10］。CCL2和CCL20可以共同募集外周Th17細(xì)胞到達(dá)母－胎界面局部，Th17細(xì)胞可以進(jìn)一步促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、侵襲并抑制其凋亡［11］。因此CCL2介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)路參與母－胎界面這三群細(xì)胞之間的交互對(duì)話。

三、滋養(yǎng)細(xì)胞與蛻膜基質(zhì)細(xì)胞交互對(duì)話

蛻膜基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因CD82，通過上調(diào)TIMP1表達(dá)間接抑制滋養(yǎng)細(xì)胞過度侵襲［12］。而母－胎界面滋養(yǎng)細(xì)胞優(yōu)勢分泌的CXCL12，在促進(jìn)自身增殖和侵襲的同時(shí)，還能旁分泌升調(diào)節(jié)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞CD82表達(dá)，進(jìn)而控制自身的侵襲，維持早孕期滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲行為穩(wěn)態(tài)［13］。此外，滋養(yǎng)細(xì)胞來源的CXC12還能進(jìn)一步旁分泌促進(jìn)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的侵襲和遷移。因此CXCL12／CXCR4在介導(dǎo)母－胎界面滋養(yǎng)細(xì)胞和蛻膜基質(zhì)細(xì)胞間交互作用發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

總之，母－胎界面滋養(yǎng)細(xì)胞、蛻膜基質(zhì)細(xì)胞和蛻膜免疫細(xì)胞之間的交互作用沒有清晰的界限。這個(gè)復(fù)雜而精密的整體調(diào)節(jié)網(wǎng)路通過協(xié)調(diào)三群細(xì)胞的生物學(xué)功能而發(fā)揮作用：一方面，維持滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲行為穩(wěn)態(tài)，為胚胎的種植和發(fā)育提供保障；另一方面，對(duì)于母－胎免疫耐受的建立和維持發(fā)揮至關(guān)重要的作用，從而為胎盤建立和胚胎發(fā)育提供支持。綜上所述，母－胎界面獨(dú)特微環(huán)境在維持正常妊娠的建立和維持中發(fā)揮著核心作用。

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