沈致名，謝 闖，杜 威，尹秋響

（天津大學(xué)化工學(xué)院，國家工業(yè)結(jié)晶工程技術(shù)研究中心，天津300072）

作為一種新的藥物固體形式，藥物共晶是一種以氫鍵或者其他非共價鍵結(jié)合，有固定化學(xué)計量比的超分子化合物，其中氫鍵是共晶的主要結(jié)合方式[1-2]。組成共晶的物質(zhì)是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF），其中，共晶形成物在室溫下一般是固體，活性藥物成分是分子或者離子化合物[1]。共晶在改善藥物物理化學(xué)性質(zhì)方面有很好的作用，它可以提高API的溶解度，增加滲透性和溶出速率等，且共晶穩(wěn)定性好，共晶的制備過程既省時又省錢，因此作為一種藥物新的制劑方式，共晶及其制備方法近年來得到了藥物研究界的廣泛關(guān)注[3-5]。

共晶的制備方法包括溶液法[6]、溶劑蒸發(fā)法[7]、熔融法[8]和研磨法[9]，其中溶液法由于設(shè)備簡單、制備過程容易控制，是一種最適合工業(yè)上大規(guī)模制備藥物共晶的方法。

布洛芬是一種常見的消炎、解熱類鎮(zhèn)痛藥，但是由于其水溶性差，一般布洛芬片劑口服后溶出速率慢，在臨床中難以發(fā)揮很好的治療效果。為了適應(yīng)臨床要求，人們一直在研究布洛芬的新制劑[10]。多年來，人們試圖從尋找布洛芬的新晶型、鹽和溶劑化合物，以解決它的水溶性差等問題，但是只篩選出了幾種布洛芬鹽[11-12]，而且布洛芬鹽穩(wěn)定性差，藥效不佳[13]。Berry等[14]研究發(fā)現(xiàn)煙酰胺可與布洛芬形成共晶，為布洛芬新制劑的研究提供了一個新的方向。

Berry等[14]分別采用溶劑蒸發(fā)法和加晶種的慢速冷卻結(jié)晶法研究了布洛芬-煙酰胺共晶的制備過程。所使用的溶劑是乙醇或甲醇單一溶劑，因煙酰胺在兩種溶劑中的溶解度都較小，而布洛芬-煙酰胺共晶在兩種溶劑中的溶解度都很大，所以共晶制備過程的收率很低，不適合于工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)。

共晶制備過程中溶劑的選擇非常關(guān)鍵，最理想的溶劑是API和CCF在其中的溶解度相近，這樣從溶液中分離獲得共晶的可能性很大；若二者溶解度相差過大，特別是其中一種組分幾乎不溶，則得到共晶的可能性很小[15]。本研究通過大量實驗發(fā)現(xiàn)，對于布洛芬和煙酰胺，難以找到符合這一要求的純?nèi)軇?。但如果采用合適體積配比的水-乙醇混合溶劑，可以達到減小布洛芬和煙酰胺溶解度差異的目的。應(yīng)用這一原理，成功實現(xiàn)了布洛芬-煙酰胺共晶的大規(guī)模制備。

為了提供布洛芬-煙酰胺共晶制備過程放大設(shè)計所需的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，本研究還在不同溫度下測定了布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度，并用 Apelblat方程[16]對溶解度數(shù)據(jù)進行了擬合。

1　實驗部分

1.1　試劑和儀器

布洛芬，煙酰胺（質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于99.0%，市售）；乙醇為色譜純試劑（天津化學(xué)試劑三廠）；去離子水，經(jīng)過復(fù)合去離子凈化系統(tǒng)過濾。

共晶制備實驗裝置如圖1所示。儀器包括結(jié)晶器、機械攪拌和恒溫水浴等。

圖1　布洛芬-煙酰胺共晶制備裝置圖Fig.1 Setup for p reparation of ibuprofen-nicotinam ide cocrystal

1.2　實驗過程

1.2.1　布洛芬-煙酰胺共晶制備

在293 K水浴恒溫下，將一定量的布洛芬和煙酰胺（物質(zhì)的量之比為1∶1）先后加入250 mL的結(jié)晶器中，再加入80 g乙醇-水混合溶劑，其中乙醇/水的體積比例變化范圍為0.85～9.78，開動機械攪拌，使其全溶（一般需 0.5～1.0 h），恒溫 2.0～3.0 h后觀察現(xiàn)象。對于乙醇/水的體積比例為1.82～7.11的實驗現(xiàn)象是：溶液澄清后恒溫過程中，結(jié)晶器中將逐漸有細小晶體出現(xiàn)；而其他體積比例的溶液中未有出晶現(xiàn)象。出晶后再保溫反應(yīng)2.0 h后，將產(chǎn)品過濾，放在室溫干燥箱中干燥24.0 h。

1.2.2　共晶產(chǎn)品的表征

對所制備的實驗樣品，分別進行X射線粉末衍射（PXRD）和差示掃描量熱（DSC）分析。

PXRD分析采用日本理學(xué)（Rigaku）D/max-2500型X-射線衍射儀，射線源為 Cu/K_α1 （λ=0.154 18 nm），掃描范圍為 2°～30°（2θ），掃描步長為 0.02°，速率為 4（°）/min，電源設(shè)置為 40 kV，100 mA。

DSC分析采用瑞士Mettler Toledo DSC 1/500型差示掃描量熱儀，NETZSCH鋁坩堝，保護氣為氮氣，樣品質(zhì)量10 mg左右，測試溫度范圍25～200℃，升溫速率10℃/min。

1.2.3　溶解度測定

采用重量法測定布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度。取12 mL的不同體積比的溶劑分別加入在50 mL的錐形瓶中，向錐形瓶中加入過量布洛芬-煙酰胺共晶，在一定溫度下，用恒溫水浴搖床進行24.0 h振蕩（保證溫度波動在±0.05℃內(nèi)），使其充分達到溶解平衡。然后靜置12.0 h以上，使未溶解的過量固體完全沉淀。取上層清液，用0.45μm的濾膜進行過濾后放入表面皿（表面皿質(zhì)量m0，放入溶液后質(zhì)量m1），將其放入30℃的干燥箱干燥24.0 h以上，然后每隔0.5 h稱量1次，直到表面皿的總質(zhì)量（m2）不變。在同一條件下，重復(fù)3次實驗并取平均值，用于溶解度計算：

式（1）中，M1為布洛芬-煙酰胺共晶摩爾質(zhì)量，A和B分為乙醇和水的摩爾質(zhì)量，x1為混合溶劑中乙醇的摩爾分?jǐn)?shù)。

2　結(jié)果與討論

2.1　布洛芬-煙酰胺共晶的表征

為了驗證本研究制備的樣品是布洛芬-煙酰胺共晶，進行了一系列的表征。

采用Nikon Eclipse E200型光學(xué)顯微鏡（OM）分別對共晶制備實驗中使用的原料布洛芬和煙酰胺以及共晶樣品進行形態(tài)觀測。OM照片如圖2所示。

圖2　布洛芬 a）；煙酰胺 b）和共晶 c）的 OM照片F(xiàn)ig.2 OM im age of a）ibuprofen，b）nicotinam ide，and c）cocrystal product

由圖2可見，布洛芬晶體呈不規(guī)則的顆粒狀，煙酰胺晶體呈桿狀，而布洛芬-煙酰胺共晶呈片狀，3者晶體形態(tài)明顯不同，初步說明在結(jié)晶過程中產(chǎn)生了形態(tài)完整的新晶體，且結(jié)晶度較高。

實驗樣品的PXRD分析結(jié)果如圖3所示。為便于對比，圖3中同時示出了布洛芬、煙酰胺的PXRD譜圖，并在圖3中繪制了文獻上報道的布洛芬-煙酰胺共晶的PXRD譜圖的特征峰[14]。

圖3　煙酰胺、布洛芬和本研究制備的共晶和文獻中報道的共晶[14]PXRD譜圖Fig.3 PXRD patterns of nicotinam ide，ibup rofen，cocrystal and the reported cocrystal in article[14]

由圖3可見，本研究實驗樣品的PXRD譜圖與其制備原料（布洛芬、煙酰胺）的譜圖完全不一樣，在2θ=5.9、13.7和27.5°的位置上出現(xiàn)了新的特征峰。對比文獻[14]報道的結(jié)果，說明本研究制備的樣品是布洛芬-煙酰胺共晶。

布洛芬、煙酰胺和共晶樣品的DSC分析結(jié)果如圖4所示。

圖4　布洛芬，煙酰胺和共晶樣品的DSC曲線Fig.4 DSC curves of ibuprofen，nicotinam ide and cocrystal

本研究制備的共晶樣品的熔點為96℃，高于布洛芬的熔點（78℃），低于煙酰胺的熔點（130℃），與文獻[14]報道的布洛芬-煙酰胺共晶的熔點（95.1℃）非常接近，進一步證明本研究制備的樣品是布洛芬-煙酰胺共晶。

2.2　布洛芬-煙酰胺共晶過程影響因素考察

在20℃下，改變混合溶劑中乙醇和水的體積配比，分別進行了布洛芬-煙酰胺共晶制備研究，結(jié)果如表1所示。

表1　不同溶劑配比下布洛芬-煙酰胺共晶制備實驗結(jié)果Tab le 1 Preparation experim en t resu lts of ibup rofennicotinam ide cocrystal with d ifferent ratio of solvent

由表1可知：只有當(dāng)混合溶劑中乙醇與水的體積配比在1.82～7.11的范圍內(nèi)時，才能制備出布洛芬-煙酰胺共晶；而且隨著乙醇與水體積配比的增大，共晶收率呈現(xiàn)先增大再減小的趨勢，當(dāng)體積配比為2.76時，共晶收率達到最大值（76.31%）。

與Berry的制備方法相比，本研究由于選擇了合適的混合溶劑體系，通過調(diào)整乙醇與水的體積配比，使布洛芬和煙酰胺在混合溶劑中的溶解度相當(dāng)，共晶產(chǎn)品收率高，而且制備過程簡單，因此本方法更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

2.3　布洛芬-煙酰胺共晶溶解度數(shù)據(jù)的測定與擬合

為了提供布洛芬-煙酰胺共晶制備過程放大設(shè)計所需的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，本研究在5～30℃溫度范圍內(nèi)測定了布洛芬-煙酰胺共晶在不同體積比乙醇-水混合溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)，結(jié)果如表2和圖5所示。

表2　不同溫度下布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中溶解度Tab le 2 Solubility of ibup rofen-nicotinam ide cocrystal in ethanol-water m ixtures at different tem perature

圖5　布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中溶解度隨溫度的變化（均為體積比）Fig.5 Effect of tem peratu re on solubility of ibup rofennicotinam ide in ethanol-water m ixtures

由圖5可見，布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度隨溫度的升高及乙醇體積分?jǐn)?shù)的增大而增大。

為了便于溶解度數(shù)據(jù)的使用，本研究采用Apelblat方程對其進行了擬合：

式（2）中，x為共晶的摩爾分?jǐn)?shù)，T為溫度（K）；A，B，C為Apelblat方程的參數(shù)。

擬合結(jié)果見表3。表3中同時示出了關(guān)聯(lián)模型擬合的相對均方根偏差（RMSD），其計算式為：

式（3）中，N為數(shù)據(jù)點個數(shù)；xi和 xcal，i分別表示溶解度的實驗值和計算值。

由擬合的相對均方根偏差可知，Apelblat方程能夠很好的關(guān)聯(lián)布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)。

表3　布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中溶解度的Apelb lat方程參數(shù)Table 3 Parameters of the Apelblat Equation for ibuprofennicotinam ide cocrystal in ethanol-water mixtures

3　結(jié)論

采用乙醇-水混合溶劑，通過溶液結(jié)晶法可以實現(xiàn)布洛芬-煙酰胺共晶的大規(guī)模制備。當(dāng)混合溶劑中 V（乙醇）/V（水）為 1.82～7.11時，隨著 V（乙醇）/V（水）的增大，布洛芬-煙酰胺共晶的收率先增大再減小，在 V（乙醇）/V（水）為2.76時共晶收率達到最大值。對布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度測定，結(jié)果表明，隨著溫度和乙醇體積比例的升高，布洛芬-煙酰胺共晶在該混合溶劑中的溶解度增大；Apelblat方程可以很好地關(guān)聯(lián)布洛芬-煙酰胺共晶的溶解度數(shù)據(jù)。

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