李 波，姜 黎，尚天瓊，楊 漾，蔡亞南*

0 引言

卡馬西平臨床主要用于癲疒間、周圍神經(jīng)痛等的治療。近年來，隨著卡馬西平適應(yīng)證的增加，如用于控制酒精戒斷、改善耳鳴、失眠、頭痛及抗利尿等。其不良反應(yīng)發(fā)生率亦升高，常見的有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(頭暈、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、疲勞、復(fù)視)、胃腸道不適，惡心、嘔吐及皮膚過敏反應(yīng)等[1]。其中最為常見的不良反應(yīng)為藥疹，且其發(fā)生率逐漸增高[2-3]。但重癥多形紅斑型藥疹比較少見[1,4-9]，伴變態(tài)反應(yīng)性口炎及肝功能損害的更是少見。以下結(jié)合我院1例服用卡馬西平并右旋布洛芬膠囊后出現(xiàn)重癥藥疹的特殊案例進(jìn)行具體分析，探討該患者出現(xiàn)藥疹的可能機(jī)制，以便為臨床醫(yī)生用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，73歲，因神經(jīng)性頭痛于2014年3月6日在我院門診開具卡馬西平片(0.1 g口服，3次/d，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：3130818)和右旋布洛芬膠囊(0.15 g口服，2次/d，蘇州第四制藥廠有限公司，批號：131030)進(jìn)行治療。8日患者因出現(xiàn)咽喉痛伴畏寒發(fā)熱1 d入院。查體：患者口腔及咽喉部粘膜廣泛糜爛，大量分泌物，全身軀干四肢散在分布綠豆大小暗紅斑，以軀干皮疹為重；肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶46.3 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶55 U/L，谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶92.7 U/L。10日經(jīng)皮膚科會診后，考慮為藥物引起的重癥藥疹。11日患者到四川大學(xué)華西醫(yī)院上錦分院皮膚科診治，亦考慮為藥物引起的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。入院后立即停用可疑藥物卡馬西平和右旋布洛芬膠囊，主要考慮為卡馬西平所致。并給予甲強(qiáng)龍(80 mg ivgtt，1次/d)，維生素C注射液(3 g ivgtt，1次/d)、氯化鉀(1 g ivgtt，1次/d)、葡萄糖酸鈣(1 g ivgtt，1次/d)等對癥支持治療。3月14日患者全身皮疹減輕，軀干皮疹發(fā)癢，皮膚科會診后，加用鹽酸西替利嗪片10 mg口服(1次/d)、富馬酸酮替芬1.38 mg口服(每晚1次)。16日患者生命體征平穩(wěn)，口腔及咽喉部粘膜糜爛減輕，無腫脹，部分粘膜脫落，雙下肢及軀干皮膚暗紅斑皮疹較前減輕，部分消退，無皮膚潰爛。甲強(qiáng)龍減量為40 mg ivgtt，1次/d治療，待病情平穩(wěn)后改為口服強(qiáng)的松治療。22日患者自覺咽喉痛消失，足底疼痛減輕，口內(nèi)仍有輕微疼痛，無畏寒、發(fā)熱等不適，查體見咽喉部粘膜糜爛消退，無膿性分泌物，全身皮膚紅斑、皮疹明顯減輕，今日出院。

2 討論

卡馬西平較常見的不良反應(yīng)有視力模糊或復(fù)視，較不常見的有過敏反應(yīng)、Stevens-Johnson綜合征或中毒性皮膚反應(yīng)，如蕁麻疹、瘙癢或皮疹等[10-11]。我院首次出現(xiàn)因服用卡馬西平所致的重癥藥疹患者。目前，卡馬西平致重癥藥疹的機(jī)制尚不十分清楚。有報道，卡馬西平導(dǎo)致的藥疹主要與其藥物代謝產(chǎn)物-10,11-環(huán)氧化卡馬西平的濃度有關(guān)，后者濃度過高會與體內(nèi)大分子物質(zhì)結(jié)合為免疫原，激活變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致藥疹發(fā)生[12]?？R西平體內(nèi)主要由肝臟CYP3A4代謝[13]，其代謝情況與自身遺傳基因多態(tài)性密切相關(guān)[14]，CYP3A4活性差異約85%由其決定[15-16]。王麗彬等[5]報道，卡馬西平導(dǎo)致重癥藥疹可能與HLA-B1502等位基因相關(guān)。此外，有研究表明，患者的年齡、性別、藥物過敏史、癲疒間等與藥疹的嚴(yán)重程度并無明顯相關(guān)性，而與藥物的起始劑量存在一定的相關(guān)性[12]。

此外，亦有布洛芬引起皮疹的報道[17]，非甾體抗炎藥布洛芬的不良反應(yīng)主要以胃腸黏膜損傷及血液系統(tǒng)損害多見[18]，而發(fā)生藥疹較為罕見。該患者發(fā)生重癥藥疹與布洛芬是否存在相關(guān)性尚有待進(jìn)一步研究。綜上，卡馬西平致重癥藥疹具有不可預(yù)見性，為保證患者用藥安全，確有指征者應(yīng)從低劑量開始，逐漸增加劑量，并密切觀察患者用藥后的反應(yīng)；且為避免多藥間發(fā)生相互作用，應(yīng)避免或減少合用；必要時建議患者進(jìn)行基因檢測，以最大可能地保證用藥安全。

參考文獻(xiàn)：

[1] 孟偉,王淳良,徐獎,等.卡馬西平致重癥多形紅斑型藥疹1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(31):3848.

[2] Devi K,George S,Criton S,et al.Carbamazepine The commonest cause of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome:A study of 7 years[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol,2005,71(5):325-328.

[3] 李瑞珍,宋偉峰,劉杰.卡馬西平致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].藥事組織,2005,14:57-58.

[4] 陳樹達(dá),潘軍利,陳柳靜,等.卡馬西平導(dǎo)致過敏性藥疹1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2008,34(4):247.

[5] 王麗彬,陳斌,孫蔚凌,等.卡馬西平引起重癥藥疹2例及相關(guān)基因HLA-B*1502的檢測[J].中國藥學(xué)雜志,2010,19(1):36-38.

[6] 樸永德,李海燕,郭秀穎,等.卡馬西平所致重癥藥疹1例[J].皮膚病與性病,2013,35(4):241-242.

[7] 石香英,田明,楊德泉,等.重癥大皰型剝脫性皮炎1例[J].臨床合理用藥,2013,6(8):35.

[8] 劉亞軍.卡馬西平致重癥藥疹1例[J].四川醫(yī)學(xué),2013,27(11):1132.

[9] 巫毅,王雪峰,李曉天,等.同患兩型重癥藥疹死亡1例[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2007,23(4):353.

[10]李學(xué)慶,索麗霞,邵亞軍.卡馬西平合理應(yīng)用及中毒急救[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2009,6(32):134-135.

[11]凌志揚,孫越,姜金鳳.癲癇患者服用卡馬西平安全性問題的新進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2010,7(13):13-14.

[12]周玨倩,潘軍利,陳樹達(dá),等.卡馬西平重癥藥疹危險因素的臨床分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2008,10(3):158-162.

[13]程春雷,游雪甫.細(xì)胞色素P4503A研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)藥：抗生素分冊,2004,25(3):124-127.

[14]Hsieh KP,Lin YY,Cheng CL,et al.Novelm utations of the CYP3A4 in Chinese[J].Drug Metab Dispos,2001,29(3):268-273.

[15]Eiselt R,Domanski TL,Zibat A,et al.Identification and functional characterizations of eight CYP3A4 protein variants[J].Pharmagenetics,2001,11(5):447-458.

[16]Lamba JK,Lin YS,Thummel K,et al.Common allelic variants of cytochrome P4503A4 and their prevalence in different populations[J].Pharmacogenetics,2002,12(2):121-132.

[17]刑丹.布洛芬致大皰性表皮松解癥樣反應(yīng)[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2010,12(4):294-295.

[18]張文燕,袁耀宗.非甾體抗炎藥的胃腸損害及其預(yù)防[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2008,10(3):190-194.