郭 敬，范開席

(1山東省醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院，濟南250031;2濟南大學;3山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院)

ARTN蛋白是神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)家族配體(GFL)的一個亞型，是GDNF家族的第4個成員，亦屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族［1］。近年來的研究表明，ARTN蛋白具有促進細胞趨化、黏附和遷移的作用，因此在介導腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移中具有重要的意義?，F(xiàn)將ARTN蛋白在乳腺癌、胰腺癌、食管癌、胃腸道腫瘤、肺癌等腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用綜述如下。

1 ARTN蛋白的編碼基因、受體及信號傳導機制

編碼ARTN蛋白的人ARTN基因位于染色體1p32～33區(qū)，包括3個外顯子和2個內(nèi)含子，全長約3.9 kb。ARTN開放閱讀框編碼的前體蛋白經(jīng)蛋白酶切割后加工成113個氨基酸序列的成熟ARTN蛋白，其氨基酸順序與同家族的GDNF同源性約36%，而與NTN和PSP同源性約45%。ARTN為分泌蛋白，它的信號傳導需要通過細胞表面的相應(yīng)的受體復(fù)合物才能完成，該復(fù)合物由兩部分組成，一部分為高親和力的綁定組件GDNF家族受體α(GFRα1～4)，它們是糖基化的磷脂酰肌醇(GPI)錨定到細胞表面的蛋白分子;另一部分是普通信號組件Ret，它是一種跨膜的受體酪氨酸激酶。ARTN特異綁定GDNFα為GDNFα3，當它與ARTN特異結(jié)合后，引起Ret酪氨酸激酶磷酸化，磷酸化的Ret激活下游的激酶如MAPK、PI-3激酶等，最終將信號傳遞到細胞內(nèi)，從而發(fā)揮 ARTN相應(yīng)的生理功能。ARTN優(yōu)先結(jié)合GDNFα3-Ret復(fù)合物，與其他受體復(fù)合物也可以結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)［2］，ARTN mRNA在成人垂體、胎盤、氣管中高水平表達，在胎兒中只有腎、肺高水平表達;成人及胎兒腦組織包括基本神經(jīng)節(jié)(下丘腦核、豆狀核、黑質(zhì))及丘腦表達水平都很低。ARTN能對多種神經(jīng)元的存活和分化起促進作用。

2 ARTN蛋白與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2.1 ARTN蛋白與乳腺癌 ARTN是一種雌激素調(diào)節(jié)生長因子［3］，可促進對抗雌激素治療的耐受。接受他莫昔芬治療的雌激素受體陽性的乳腺癌患者中，ARTN蛋白表達較高者有較低的生存率、較大的病灶和較多的遠處轉(zhuǎn)移。ARTN在乳腺癌的進展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮一定作用，在雌激素受體陰性乳腺癌中ARTN調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞行為和促進血管生成。雖然人類微血管內(nèi)皮細胞(HMEC-1)不表達ARTN，但對外源性的ARTN增加有反應(yīng)，并通過雌激素受體陰性乳腺癌細胞旁分泌ARTN。雌激素受體陰性乳腺癌患者ARTN與VEGF-A表達呈正相關(guān)。用相應(yīng)siRNA下調(diào)ARTN蛋白表達可抑制雌激素受體陰性乳腺癌的血管生成［4，5］。

在雌激素受體陰性乳腺癌中，ARTN促進TWIST-1依賴上皮細胞向間葉細胞轉(zhuǎn)變，而這可能與雌激素受體陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移和低生存率有關(guān)。上調(diào)ARTN的表達可使雌激素受體陰性乳腺癌細胞擁有對離子輻射和紫杉醇的獲得性耐受，下調(diào)ARTN可以使上述細胞恢復(fù)對離子輻射和紫杉醇的敏感性。增加ARTN的表達和功能可能是乳腺癌細胞常用的適應(yīng)機制，它們利用這種機制在抗腫瘤的微環(huán)境中，促進腫瘤細胞的生存和更新［6］。ARTN與TWIST-1協(xié)同造成雌激素受體陰性較差的結(jié)局，聯(lián)合抑制ARTN和(PI3K/AKT)可能為該型乳腺癌提供新的治療方法［3］。

2.2 ARTN與胰腺癌 研究已發(fā)現(xiàn)ARTN在胰腺癌中表達水平高于正常，并且ARTN與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。朱棟良等［7］發(fā)現(xiàn) ARTN蛋白在胰腺癌神經(jīng)浸潤轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，ARTN通過GFRα3受體相互作用參與胰腺癌的神經(jīng)侵襲。Meng等［8］研究發(fā)現(xiàn) ARTN及它的受體GFRα3可促進胰腺癌細胞運動能力和侵襲力，并且導致攻擊行為。胰腺中的神經(jīng)富含神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF、GDNF、ARTN等和神經(jīng)趨化因子以及自主神經(jīng)傳導物質(zhì))，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子可通過上調(diào)MMP引發(fā)神經(jīng)侵襲，激活pro-survival信號通路而提升胰腺癌細胞的侵襲力［9］。

2.3 ARTN蛋白與食管癌 食管癌組織ARTN蛋白的表達水平高于相鄰的非癌變組織，并且ARTN在不同的食管癌細胞系中表達水平不同［10］。ARTN表達與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后的關(guān)系密切，ARTN與MMP2表達呈正相關(guān)。沉默EC9706食管癌細胞中hsa-miR-223基因表達則ARTN蛋白表達升高，細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲力也增加。hsa-miR-223基因可能對食管癌腫瘤有抑制功能，ARTN是其一個作用靶點［10，11］。

2.4 ARTN蛋白與胃腸道腫瘤 張晶晶等［12］研究發(fā)現(xiàn)ARTN蛋白表達與胃癌患者的腫瘤浸潤程度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，且ARTN蛋白與VEGF蛋白表達呈正相關(guān)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管生成和淋巴管生成有密切關(guān)系，ARTN蛋白表達水平可以作為臨床評價胃癌進展和患者預(yù)后的指標之一。曹學全等［13］研究發(fā)現(xiàn)ARTN蛋白異常表達可能與胃癌發(fā)生有關(guān)。ARTN蛋白表達上升與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤浸潤深度有關(guān)。提示聯(lián)合檢測ARTN與MMP-9的表達或許可以預(yù)測患者的預(yù)后。腸道腫瘤中ARTN蛋白表達高于正常組織。ARTN蛋白和MMP-9的表達與大腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤、分期和預(yù)后密切相關(guān)。ARTN蛋白和MMP-9在大腸癌中的表達呈正相關(guān)性。大腸癌中二者表達升高，并且可能協(xié)同參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［14］。與胰腺癌相比大腸癌細胞神經(jīng)突—靶點遷移較少［15］，因此ARTN蛋白對其作用相對較小。

2.5 ARTN蛋白與肺癌 ARTN、GFRA1-A3和Ret在正常肺組織和肺癌細胞中的表達存在差異。ARTN高表達提高肺癌H1299細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力。ARTN蛋白通過Bcl-2介導增強非小細胞肺癌細胞的惡性程度，在異種移植模型中上調(diào)ARTN表達增強了腫瘤細胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，下調(diào)ARTN表達則可以降低非小細胞肺癌細胞惡性程度，在不同的非小細胞肺癌細胞株中ARTN的表達水平并不能預(yù)測它的致癌性水平的相對高低［16］。在包括肺癌在內(nèi)的多種人類惡性腫瘤細胞中BCL-2均顯示出促進細胞增殖和提高細胞存活率的作用。上調(diào)ARTN的表達很可能是間接促進了Bcl-2的高表達進而導致腫瘤發(fā)生［17，18］。ARTN可誘導癌細胞對紫杉醇的耐受，所以抑制ARTN的表達一定程度上可以用于提高非小細胞肺癌對化療藥物的敏感性。

2.6 ARTN蛋白與生殖腺腫瘤 有研究表明ARTN在精原細胞中高表達能夠促進睪丸惡性腫瘤的發(fā)生。ARTN在子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中表達異常。上調(diào)子宮內(nèi)膜癌細胞中ARTN蛋白的表達水平可以促進子宮內(nèi)膜癌細胞增殖，增加子宮內(nèi)膜癌細胞的致腫瘤性和侵襲力，下調(diào)ARTN蛋白表達則可以降低其致瘤性和侵襲力［19，20］。

2.7 ARTN蛋白與其他腫瘤 有報道稱ARTN蛋白還可以促進內(nèi)分泌腺瘤增殖，具體機制有待進一步的探索。

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