侯玉濤， 林亞明

（1．云南中醫(yī)學(xué)院2012級碩士研究生，云南 昆明650051；2．云南省中醫(yī)醫(yī)院腦病科，云南 昆明650021）

舒肝顆粒組方抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展

侯玉濤1， 林亞明2

（1．云南中醫(yī)學(xué)院2012級碩士研究生，云南 昆明650051；2．云南省中醫(yī)醫(yī)院腦病科，云南 昆明650021）

舒肝顆粒主要由當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、醋香附、柴胡、茯苓、薄荷、梔子、牡丹皮、甘草組成，來自經(jīng)方丹梔逍遙散。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，集疏、養(yǎng)、柔于一方，有調(diào)肝治郁之效［1］，并衍化出了許多有效良方，代表性者如丹梔逍遙散，柴胡疏肝散等，形成了逍遙散類方［2］?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究均表明逍遙散類方有確切的預(yù)防和治療抑郁癥的作用［3］。在減少西藥的毒副作用，降低復(fù)發(fā)率等方面已獲得肯定。舒肝顆粒(昆明中藥廠有限公司生產(chǎn))是在丹梔逍遙散的基礎(chǔ)上加香附而成，林亞明教授在臨床用其治療郁?。ㄝp中度抑郁發(fā)作）也取得較滿意效果?，F(xiàn)將組方中藥物的抗抑郁機(jī)制研究概述如下。

1 柴 胡

柴胡是傘形科植物柴胡和狹葉柴胡的干燥根，味苦、辛，微寒，具有解表降溫、疏肝解郁、升陽舉陷的功效［4］?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“柴胡主寒熱，寒熱者少陽外感之邪也。又謂其主心腹腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，誠以五行之理，木能疏土，為柴胡善達(dá)少陽之木氣，則少陽之氣自能疏通胃土之郁，而其結(jié)氣飲食積聚自消化也?！边@既是柴胡基本功效的闡述，也是應(yīng)用柴胡疏肝解郁的理論依據(jù)。

有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，柴胡皂苷A可使抑郁型大鼠腦中的高香草酸、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）及五羥色胺（5-HT）的水平升高［5］。柴胡皂苷可有效抑制海馬區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶蛋白的表達(dá)、降低乙酰膽堿酯酶活性，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿代謝［6］。近年來的研究證實(shí)，海馬細(xì)胞形態(tài)和活性異常是抑郁癥的病機(jī)之一，從而成為柴胡抗抑郁藥理研究的熱點(diǎn)［7］。柴胡皂苷可有效減少抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡［8］。戈宏焱等［9］證實(shí)，中、高劑量的柴胡皂苷可有效增加抑郁大鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)，發(fā)揮抗抑郁作用。柴胡正醇提取部位和水提取部位均可提高抑郁模型大鼠的血清谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶及超氧化物歧化酶活性，降低血清丙二醛水平。其含藥血清對小鼠脾淋巴細(xì)胞有促進(jìn)增殖的作用，說明以上兩種提取部位的抗抑郁作用可能與增強(qiáng)慢性應(yīng)激抑郁大鼠的抗氧化功能有關(guān)，其含藥血清具有增強(qiáng)免疫功能的作用［10］。柴胡皂苷A和D可通過抑制核因子κB信號通路發(fā)揮消炎和增強(qiáng)免疫功能作用；柴胡皂苷A也可通過抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶1的活性而減少腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6及白細(xì)胞介素1的產(chǎn)生［11-12］。

2 白 芍

白芍為毛茛科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall)的根，性味苦、酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽的功效，主治血虛陰虧、肝陽偏亢及脅肋疼痛、脘腹四肢拘攣?zhàn)魍粗T證［13］。白芍中提取的有效成分為白芍總苷(total glucosides ofpaeony, TGP)，主要含芍藥苷( paeoniflorin, PF)、芍藥內(nèi)酯苷( albiflorin)、苯甲酰芍藥苷(benzoylpaeoniflorin)羥基芍藥苷( oxypaeoniflorin)等單萜苷類化合物。芍藥苷、牡丹酚、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷等成分具有抗抑郁的作用[14]。邵繼紅等［15］采用小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)和拮抗利血平所致抑郁癥狀實(shí)驗(yàn)研究白芍單味藥抗抑郁作用，結(jié)果表明中、高劑量白芍組不僅能顯著縮短小鼠強(qiáng)迫游泳、懸尾不動時(shí)間，還具有拮抗利血平所致小鼠運(yùn)動不能作用和眼瞼下垂作用，在3種小鼠抑郁模型中，白芍均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗抑郁作用。王景霞等［16］采用乙醇提取、大孔樹脂精制方法制備白芍提取物(芍藥苷48. 89%和芍藥內(nèi)酯苷18. 99%) ，并使用慢性輕度不可預(yù)見性溫和應(yīng)激( chronic unpredictable mild stress, CUMS) 的方法建立抑郁癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)白芍提取物能夠改善CUMS大鼠模型體質(zhì)量下降，提高模型大鼠前額皮質(zhì)內(nèi)5-HT、NE 的含量，說明白芍提取物對前額皮質(zhì)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)利血平誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型腦內(nèi)NE、DA 和5-HT 等單胺類遞質(zhì)含量明顯下降，而芍藥苷能使利血平化小鼠腦內(nèi)的NE、DA 和5-HT 的含量明顯升高，具有一定增強(qiáng)單胺遞質(zhì)的作用［17］。

Mao等［18］研究發(fā)現(xiàn)TGP可能是通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)來發(fā)揮抗抑郁作用。同時(shí)，TGP對單胺氧化酶活性的降低，減少其在腦內(nèi)的濃度，對緩解抑郁癥狀有一定作用［19］。Mao等還發(fā)現(xiàn)TGP能夠增加模型大鼠腦組織中神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF) 以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，是TGP發(fā)揮抗抑郁作用的可能機(jī)制之一。崔廣智等［20］通過觀察芍藥苷對小鼠自主活動、懸尾不動時(shí)間、強(qiáng)迫游泳不動時(shí)間以及對皮質(zhì)酮導(dǎo)致PC12細(xì)胞損傷的影響發(fā)現(xiàn)芍藥苷具有顯著抗抑郁作用，其可能機(jī)制多是神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用和對HPA軸的影響。

3 甘 草

甘草為豆科 (Leguminosae) 甘草屬(Glycyrrhiza) 植物的根和根狀莖。其主要功效是和中緩急、潤肺、解毒、調(diào)和諸藥等藥效學(xué)功效, 是臨床應(yīng)用最為廣泛的傳統(tǒng)中藥。我國學(xué)者近期對傳統(tǒng)抗抑郁復(fù)方“甘麥大棗湯”進(jìn)行的拆方分析和對比實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甘草提取物具有良好的抗實(shí)驗(yàn)動物抑郁模型的活性[21]。印度、日本學(xué)者也得出了類似結(jié)果[22,23]。在對甘草及相關(guān)提取物的抗抑郁作用及可能的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，甘草成分中通過抑制中樞單胺氧化酶 (MAO) 的作用與其抗抑郁作用密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明甘草素 (liquiritigenin) 和異甘草黃苷(isoliquiritigenin) 可以抑制MAO[24]。同樣作用也見于多種其他甘草成分[23]。另外，光甘草定 (glabridin) 可能具有雌激素樣作用，即通過抑制5-HT 再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白 (SERT)，或是抑制靶位突觸后膜5-HT1A 受體產(chǎn)生抗抑郁作用[25]。同時(shí)，光果甘草 (Glycyrrhiza glabraL.) 水提取物具有抗實(shí)驗(yàn)性動物模型抑郁表現(xiàn)的作用，甘草酸/甘草甜素 (glycyrrhizin) 可能是主要的活性成分[22]。我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)從甘草中提取的抗抑郁活性成分為甘草苷（liquiritin）和異甘草苷(lsoliquiritin)，通過對抗氧化性應(yīng)激、增加抗氧化酶活性、阻止脂質(zhì)過氧化作用、減少丙二醛(MDA) 生成和提高超氧化物歧化酶(SOD) 活性而產(chǎn)生作用[21]。

趙志宇等[26]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，甘草苷可以改善抑郁模型中快感缺乏的癥狀，并能對抗絕望行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，慢性應(yīng)激損害海馬神經(jīng)元的過程中自由基代謝異常起重要作用。甘草苷可明顯逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激對大鼠行為學(xué)的損害，而且可能是通過提高機(jī)體SOD活性，清除自由基，阻止脂質(zhì)的過氧化，減少M(fèi)DA的生成，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁樣作用。Bafna等[27]報(bào)道了甘草屬植物提取物能夠升高抗氧化酶活性，對脂質(zhì)過氧化物有明顯的清除作用。中國學(xué)者Fu等[28]報(bào)道了14種甘草黃酮類化合物對自由基的清除效應(yīng)。

4 牡丹皮

牡丹皮為毛茛科芍藥屬植物牡丹(Paeonia suffruticosa Andr.)的干燥根皮，性微寒，味苦、辛，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血、活血化瘀之功效?，F(xiàn)代研究表明，牡丹皮含丹皮酚、芍藥苷等多種活性成分，具有抗癌、抗氧化、抗黑色素生成、抗過敏、抗敗血癥、抗肥胖等廣泛的藥理作用。王君明等[29]研究采用小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)(TST) 和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST) 抑郁癥模型，首次證實(shí)了牡丹皮水提物（DP -W)的抗抑郁效果，即DP -W( 3 g /kg)具有抗抑郁活性。

5 香 附

香附為莎草科植物莎草（Cyperus rotundus L.）的干燥根莖，藥性辛、苦、甘、平，入肝脾和三焦經(jīng)，具疏肝解郁功效，是臨床中最為常用的治療肝氣郁滯證的藥物之一?，F(xiàn)代研究表明，香附主要含揮發(fā)油、萜類、甾體皂苷、黃酮類等化學(xué)成分，具有神經(jīng)保護(hù)、降血糖、抗過敏、抗氧化等廣泛的藥理作用。王君明等[30]研究采用小鼠TST 和FST 抑郁癥模型，首次考察了香附抗抑郁活性提取物及其量效關(guān)系，結(jié)果表明，香附95%乙醇提取物(醇提物，XF-E)是香附具有抗抑郁作用的活性提取物，且XF-E在0.5～ 2 g /kg 劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。周中流等[31]研究結(jié)果表明香附醇提取物及香附乙酸乙酯萃取部位和香附正丁醇萃取部位位能顯著縮短小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳等經(jīng)典癥狀模擬抑郁模型的不動時(shí)間，其中乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位的作用非常顯著，表明香附提取物具有較好的抗抑郁活性，其有效成分主要集中在乙酸乙酯和正丁醇萃取部位。

6 梔 子

梔子來源于茜草科（Rubiaceae）植物梔子（Capejasmine）的干燥成熟果實(shí)，其性寒味苦，歸心肺三焦經(jīng)，具有瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒之功效，用于黃疸尿赤，血淋澀痛，尿血崩漏等。郝文宇等[32]研究提示梔子粗提物可促進(jìn)抑郁型小鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元的成熟，恢復(fù)海馬的結(jié)構(gòu)與功能，從而發(fā)揮其抗抑郁作用。另有文獻(xiàn)報(bào)道，梔子的提取物及梔子的主要成分京尼平苷和綠原酸均有抗焦慮作用[33-34]，而抑郁癥的早期癥狀常表現(xiàn)為不安、焦慮。中醫(yī)采用梔子為君藥的復(fù)方中藥進(jìn)行抗抑郁治療作用明顯[35]。

綜上所述，舒肝顆粒的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究均顯示有確切的預(yù)防和治療抑郁發(fā)作的作用。組方中柴胡、白芍、甘草、牡丹皮、香附、梔子等均有抗抑郁的藥理作用。諸藥合用，對郁病肝郁氣滯引起的抑郁、焦慮、失眠有一定療效。

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1004-2814（2014）11-1071-03

2014-08-18

林亞明