雷曉燕，崔梅花

(航天中心醫(yī)院，北京100049)

潰瘍性結腸炎(UC)是一種病因及發(fā)病機制尚不完全清楚的慢性非特異性炎癥性疾病，主要累及結直腸，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便，約90%的患者在發(fā)病后25年內至少復發(fā)1次［1］。近年來，隨著基礎研究和臨床研究的深入，在UC的治療方面探索出了一些新的方法和新型制劑，取得良好的臨床效果，現(xiàn)綜述如下。

1 藥物治療

1.1 氨基酸水楊酸類 水楊酸偶氮磺胺吡啶(SASP)是治療UC的經(jīng)典藥物，5-氨基水楊酸(5-ASA)為其有效成分。SASP治療UC緩解率達80%以上，但惡心、嘔吐、頭痛、食欲不振等不良反應發(fā)生率較高［2］。近年來在SASP的基礎上研制了一些新型5-ASA制劑，主要包括:①緩釋或控釋劑型，如外裹pH依賴的丙烯酸類樹脂包衣的亞薩科(Asacol)、莎爾福(Salofalk)，口服后在一定pH條件下釋出5-ASA，保證其延緩至回腸以遠釋放而發(fā)揮作用;或以乙酰纖維素半透膜包裹，如頗得斯安(Pantasa)在腸道緩慢分解、控制釋放，保證75%的藥物進入結腸。②奧沙拉嗪(Olsalazine)，在結腸可釋放兩個分子的5-ASA，發(fā)揮較強的抗炎作用而毒性極低，對治療活動性輕中度UC療效較好，且無明顯嚴重的不良反應。③美沙拉嗪多基質系統(tǒng)(MMS)片劑，采用親水與親脂性基質制成微粒型、高濃度美沙拉嗪，減少服用次數(shù)，提高依從性，各種劑型發(fā)揮局部抗炎作用而不良反應極少，給患者提供更多選擇。雖然新型5-ASA劑型的療效優(yōu)于SASP，且有成為UC一線治療主要藥物的循證依據(jù)，但因價格昂貴，在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)尚不能完全取代SASP。

1.2 糖皮質激素 是抑制UC急性活動性炎癥最為有效的藥物之一，近期療效好，有效率為90%［3］。對控制中、重度活動期UC特別有效，但無維持效果，常與氨基水楊酸類藥物合用。近年應用的新型制劑有布地奈德、二丙酸倍氯松、巰氫可的松、巰基可的松異戊酸酯等，此類藥抗炎作用強而全身不良反應較少。但糖皮質激素長期應用易產(chǎn)生不良反應，且不能控制復發(fā)，故癥狀好轉后應逐漸減量至停藥，主要用于急性活動期誘導緩解，而不用于維持治療。對嚴重依賴糖皮質激素的UC患者可試用自體紅細胞介導的地塞米松進行治療，可克服糖皮質激素依賴并控制病情，從而達到激素逐漸減量至停用。

1.3 免疫抑制劑 適用于激素無效或依賴者以及不能使用SASP或不能行手術治療者。常用的免疫抑制劑有6-巰基嘌呤(6-IMP)及硫唑嘌呤(AZA)。AZA能有效誘導和維持緩解，并減少對激素的依賴和耐藥，但起效較慢，較易發(fā)生不良反應。最主要的不良反應是骨髓抑制，在臨床上不作為一線藥物使用;其常與氨基水楊酸制劑合用，但可能會增加骨髓抑制的毒性［4］。歐美共識意見中推薦應用AZA前應檢查硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)基因型或活性，對基因突變者避免使用AZA或在嚴密監(jiān)測下減量應用［5］，但在漢族人群中此種檢查預測骨髓抑制特異性高而敏感性較低，實際應用有一定的局限性。新型免疫抑制劑有:①環(huán)孢素A(CsA):是一種具有強免疫抑制作用的脂溶性多肽，可競爭性結合神經(jīng)鈣蛋白，抑制T細胞生長和lgE信號途徑，抑制Th細胞、減少IL-2等細胞因子產(chǎn)生，無骨髓抑制的不良反應，靜滴治療難治性重癥UC病例可起到及時緩解病情的效果，是GCS安全、有效的替代治療藥物，可明顯降低UC手術率與病死率。目前其已作為重癥UC搶救治療措施納入指南，但此藥也有高血壓、腎毒性、抽搐及肺纖維化等不良反應，用藥期間應密切監(jiān)測血藥濃度及血生化等指標。②他克莫司(FK506):可抑制T細胞反應，還能抑制巨噬細胞活化，促進其凋亡，改善結腸炎癥。臨床多用于頑固性病例及對AZA、6-ⅠMP抵抗或英夫利昔誘導緩解后使用。頭痛、惡心、肌痙攣與感覺異常為其主要不良反應。③霉酚制劑—霉菌酚(MMF):能抑制淋巴細胞中嘌呤合成，從而抑制具有細胞毒性的T細胞增殖以及B細胞抗體形成。Skelly等［6］研究表明，對AZA無反應或不能耐受的UC患者應用MMF有一定療效，不良反應主要有頭痛、惡心、關節(jié)痛等，部分出現(xiàn)血性腹瀉，可能與MMF對結腸損傷有關。

1.4 生物制劑

1.4.1 抗炎細胞因子抗體制劑 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種能夠誘導細胞繁殖和分化的促炎癥細胞因子，與UC發(fā)病關系非常密切，在組織破壞及炎性反應中起重要作用?？梢种芓NF-α的表達，顯著改善UC的癥狀。目前用于治療UC的抗TNF-α制劑主要有英夫利昔和阿達木。英夫利昔是一種人—鼠嵌合型TNF-α的單克隆抗體，對激素及免疫抑制劑無效或不能耐受的中、重度UC患者均有效［3］，目前為UC的二線治療藥物，其應用是近10年來UC治療方面的重要里程碑。阿達木是一種純人源化抗TNF-α的IgG單抗，與可溶性及膜表面的TNF結合，并活化補體和發(fā)揮抗體介導補體依賴性的細胞毒作用。有研究報道阿達木誘導糖皮質激素或免疫抑制劑治療失敗的中、重度活動期UC患者是安全有效的，過敏反應相對少見［7］。

1.4.2 抗白細胞黏附分子制劑 Vedolizumab(MON-02)是一種抗整合素α4β7的IgG1人—鼠嵌合性單克隆抗體，通過阻斷整合素α4β7來發(fā)揮作用。臨床前期研究表明其適用于UC治療;研究發(fā)現(xiàn)效果欠佳者體內存在有抗Vedolizumab的抗體［8］。

1.4.3 抗IL-2受體抗體制劑 已研制的抗IL-2受體(IL-2R)抗體有達利珠單抗(Daclizumab)和巴利昔單抗(Basiliximab)。達利珠單抗是針對IL-2R的重組人單克隆抗體，與IL-2R有高度親和力，因此可阻斷IL-2與IL-2R結合，臨床癥狀改善先于內鏡和組織學表現(xiàn)的改善。巴利昔單抗是針對IL-2R的嵌合性單克隆抗體，與糖皮質激素合用能增加其療效，有文獻報道可考慮將basiliximab作為對激素耐藥患者的“橋梁”治療，以避免結腸切除術和激素引起的不良反應［9］。

1.4.4 抗T細胞制劑 抗CD3單抗(Visilizumab)是一種無FcR片段的人源性抗CD3單克隆抗體，它針對CD3發(fā)揮作用，可選擇性誘導活化的T細胞凋亡。既往研究顯示其治療激素抵抗的UC有效，主要不良反應包括疲乏、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和脫水以及一過性T細胞減少等［10］。

1.5 抗菌藥物 有細菌感染的UC患者和重癥患者應選用抗生素，但由于腸道中細菌種類眾多，尚沒有確定針對UC的靶病原體，在臨床上多采用抗厭氧菌藥物及廣譜抗生素。近年來甲硝唑臨床應用較廣泛，研究發(fā)現(xiàn)該藥可抑制腸內厭氧菌，并有免疫抑制、影響白細胞趨化等作用，對UC效果良好且能預防復發(fā)，目前作為二線藥物在GCS或SASP無效時可考慮使用［3］。

1.6 微生態(tài)制劑 腸道菌群失調和腔內抗原刺激是胃腸道炎癥的主要刺激因素，微生態(tài)制劑可補充腸道正常存在的細菌，抑制致病菌的生長，減少腸道內毒素的產(chǎn)生，維持腸道菌群平衡，達到控制腸道炎癥及維持緩解的目的，有益于UC的治療［11］。微生態(tài)制劑主要包括:益生菌、益生元和合生元制劑。微生態(tài)療法安全、有效、無明顯不良反應，作為UC的輔助用藥其臨床應用前景良好。

1.7 維生素 自由基增加、抗氧化能力減弱及過度炎癥反應在UC發(fā)生中起重要作用。維生素E為抗氧化劑及自由基清除劑;維生素D可影響機體的固有免疫，對抑制UC的炎癥反應有一定作用。治療時增加維生素D和維生素E的攝入量有利于病情緩解［12］。

2 細胞治療

2.1 白細胞分離法 大量臨床證據(jù)表明，UC發(fā)病與循環(huán)可溶性免疫復合物異常激活伴隨中性粒細胞和單核細胞數(shù)升高有關。因此選擇性白細胞分離方法(LCAP)應運而生。早期LCAP治療多用于治療中、重度且激素耐藥或依賴的UC患者。最常見(發(fā)生率＞1%)的不良反應包括頭痛、眩暈、腹痛、發(fā)熱、貧血加重，但癥狀均輕微易于控制。有薈萃分析結果顯示LCAP聯(lián)合藥物治療較傳統(tǒng)藥物治療可明顯提高UC緩解率，且有助于類固醇激素減量，并能顯著降低不良反應發(fā)生率［13］。

2.2 干細胞治療

2.2.1 造血干細胞移植(HSCT)UC主要以結腸黏膜彌漫性損害為特點，修復損傷的結腸黏膜是治療關鍵。研究表明，結腸黏膜的再生和修復依賴于結腸黏膜干細胞，結腸黏膜干細胞減少可能是導致黏膜損傷無法修復的重要原因，成體骨髓干細胞可能是結腸黏膜干細胞的來源［14］。骨髓干細胞在腸損傷部位能分化為肌成纖維樣細胞和上皮細胞，骨髓干細胞誘導腸上皮細胞再生，可增強腸道上皮修復能力，并能調節(jié)腸道免疫［15］。

2.2.2 臍帶血干細胞移植(CBSCT) 由于UC病變可能影響骨髓干細胞功能而降低其移植效果，可選用臍帶血干細胞治療，以保證干細胞的質量。臍帶血比骨髓更為原始，臍帶血的干細胞自我繁殖能力最強，繁殖速度最快，而且臍帶血干細胞用做細胞治療時可以忽略人類組織相容性抗原(HLA)的配型問題。其途徑與方法有:①清髓性移植:采用大劑量的放/化療作為預處理方案，再用“細胞處理試劑盒”通過密度梯度離心的方法分離，純化獲得所需的靶細胞。對于年齡大于45歲、身體虛弱、合并有其他器官功能障礙的患者，應避免進行清髓性移植［14］。②非清髓性移植:治療前后不用任何放療或者化療措施，直接從臍帶血中提取干細胞，經(jīng)股動脈插管至腸系膜下動脈緩慢注入，干細胞隨血循環(huán)到達病變結腸，在結腸微環(huán)境中受誘導進行增殖和分化為結腸黏膜上皮細胞，增強機體對病損黏膜的修復能力，促進潰瘍愈合。臨床研究表明對皮質激素抵抗型UC(指潑尼松龍足量應用4周不緩解)者采用非清髓臍帶血干細胞治療緩解率較好［15］。此法不需要做配型，可避免清髓治療的風險，臨床治療效果更好，具有安全、方便、費用低廉等優(yōu)點。

2.2.3 間充質干細胞移植 Caplan等［16］對間充質干細胞的旁分泌研究表明，其具有參與組織愈合和長期修復的作用，間充質干細胞在骨髓移植受體中亦長期具有免疫調節(jié)作用。Panas等［17］認為間充質干細胞分化后作用于天然免疫和獲得性免疫相關的多種細胞可調節(jié)腸道免疫狀態(tài)，抑制腸道炎癥反應，對胃腸道進行病理和生理修復，增強腸道上皮的修復能力。有研究表明間充質干細胞可通過誘導分泌IL-10而顯著減輕結腸炎癥，進而延長疾病緩解期［18］。

3 介入治療

應用Seldinger技術經(jīng)右側股動脈穿刺插管將導管送入腸系膜下動脈，應用微量泵24 h泵入抗炎藥物、抑制免疫反應藥物糖皮質激素及營養(yǎng)藥物，可使腸系膜微循環(huán)得以重建，有利于炎癥水腫消退及潰瘍愈合，緩解臨床癥狀及預防復發(fā)［19］。介入治療UC的優(yōu)點在于:相同劑量的藥物動脈灌注的有效率遠高于靜脈滴注及口服，對于UC的治療效果明顯，通過局部給藥，病變部位藥物濃度高，作用直接、迅速，作用時間延長，可提高治療效果，是一種有效的治療方法，尤其對于內科治療無效的病例提供了一種新的方法。

4 外科治療

有危及生命的并發(fā)癥如大出血、穿孔、癌變及高度疑為癌變是外科手術治療的絕對適應證，需急診手術治療。切除病變結腸對緩解和控制腸外癥狀很有價值［20］。目前UC的主要術式有以下幾種:①結腸部分切除;②全結腸直腸切除、回腸造口;③全結腸切除、回腸直腸吻合;④回腸貯袋肛管吻合術(IPAA)。全結直腸切除術和回腸貯袋肛管吻合術是徹底治療UC的有效手段，也是最常見的術式，而IPAA目前以“J”型袋最常見。

5 結語

雖然近年來新的生物制劑和治療方法不斷出現(xiàn)，但對UC治療成功率并無明顯突破，如何提高激素抵抗型患者治療成功率，深入理解UC發(fā)病機制并找到特異性更強的藥物或方法，仍是臨床尚待解決的問題。

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