陳雪梅

(南京市市級機關醫(yī)院，南京210008)

血管性認知功能損害(VCI)是由腦血管病危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂等)、明顯腦血管病(腦梗死、腦出血等)或不明顯腦血管病(白質疏松癥、慢性腦缺血等)引起的一大類綜合征，包括傳統(tǒng)意義上的血管性癡呆(VD)。研究顯示，VCI為目前威脅老年人健康的重大疾病之一，其發(fā)病率約為64%［1］，給社會和家庭造成極大的經(jīng)濟負擔［2］。VCI發(fā)病機制復雜，臨床早期診斷困難。因此，研究VCI的發(fā)病機制及早期診斷，有助于其預防及早期治療。

1 從VD到VCI

1.1 VD VD是指由缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的以高級神經(jīng)認知功能障礙為主的一組臨床綜合征［3，4］，VD 與阿爾茨海默病(AD)不同，其主要臨床表現(xiàn)為相應的情緒、人格改變突出。因傳統(tǒng)的VD診斷標準存在明顯的滯后性，延誤了患者防治的最佳時機，故對其早期治療極為不利。

1.2 VCI的提出 VCI是繼輕度認知功能障礙概念提出后的又一重要進展，1995年由Bowler等首次提出，主要指各種類型的癡呆和嚴重且伴有腦血管疾病或由腦血管疾病引起的認知損傷［5］。目前認為，VCI主要包括非癡呆血管性認知障礙、VD及伴有血管因素的AD(即混合性癡呆)3種［6］。此概念涵蓋了VCI從輕到重的發(fā)病過程，提示學者們應將VCI的早期診治作為研究重點，將癡呆的預防放在首位［7，8］。

2 VCI的發(fā)生機制

能量障礙是導致缺血后腦損傷的始動因素，繼而引發(fā)的一系列負性事件(包括谷氨酸毒性作用、膽堿能障礙、炎癥反應、氧化損傷等)相互關聯(lián)，最終導致神經(jīng)元損傷、死亡，引起VCI。

2.1 谷氨酸毒性作用 谷氨酸是重要的興奮性神經(jīng)遞質，在正常的認知、記憶功能中發(fā)揮重要的作用。Pehjasvaare等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠急、慢性腦缺血病理情況下，細胞外的谷氨酸水平升高可造成神經(jīng)元損害，稱為興奮性氨基酸毒性。谷氨酸毒性主要表現(xiàn)在兩個方面:一是缺血性腦損傷時，由于能量供給不足而導致細胞膜上的各種泵功能受損，破壞細胞膜電化學梯度，導致谷氨酸大量外流，使突觸間隙谷氨酸水平明顯升高;二是突觸后膜上的谷氨酸受體激活，引起鈣離子內流增加、氧化磷酸化等能量代謝障礙，最終導致神經(jīng)元壞死、丟失，引起認知功能障礙。

2.2 膽堿能障礙 乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質，Ken等［10］研究表明，40%的 VCI患者膽堿能神經(jīng)元丟失，且同時存在皮質、海馬、紋狀體、腦脊液中的乙酰膽堿活性降低。因膽堿能障礙改變了VCI患者局部的腦組織血流，導致β2淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和神經(jīng)元缺失，故引起認知功能障礙。癡呆患者腦組織中的不同部位膽堿乙酰轉移酶活性降低，其下降幅度與患者癡呆程度呈正相關。

2.3 炎癥反應 炎癥反應是缺血性腦損傷的發(fā)病機制之一，在腦損傷急性期和恢復期均發(fā)揮重要的作用［11］。Taizen 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中急性期和發(fā)病1個月后患者的外周血CRP、TNF-α、IL-6水平均明顯升高，且VCI發(fā)病率與血漿CRP水平呈正相關。說明炎癥反應參與了缺血性腦損傷和VCI的發(fā)病過程。

2.4 氧化損傷 腦組織在缺血再灌注時可產(chǎn)生大量氧自由基，對神經(jīng)元造成損害，引起細胞凋亡或壞死，最終導致VCI和癡呆。Holly等［13］研究發(fā)現(xiàn)，VCI患者的血漿維生素C、維生素E水平較對照組明顯減少，且其他抗氧化物質也減少。說明氧化應激與VCI存在密切關系。

3 VCI的診斷

3.1 神經(jīng)心理學測試 神經(jīng)心理學測試可早期診斷VCI，但因其易受年齡、文化背景及受教育程度等因素的影響，故單憑其測試結果不能完全確診VCI，尚需根據(jù)臨床或研究目的選擇不同的量表。

3.2 腦組織活檢 腦組織活檢是臨床診斷癡呆最后選擇的方法，其原因是該方法確診率不高，有研究報道僅57%;另外，腦組織活檢可能存在麻醉意外、出血、感染甚至死亡等嚴重并發(fā)癥。腦組織尸檢對確診癡呆有很大幫助。確診VCI需要最終的病理診斷，然而，目前對懷疑VCI患者的病理檢查尚缺乏統(tǒng)一標準。

3.3 神經(jīng)影像學診斷 一直以來，影像學技術如CT、MRI對記憶障礙疾病的診斷有很大幫助。VCI的影像學改變包括腦血管病變及相關的腦萎縮，依據(jù)VCI的診斷標準，通過影像學特點診斷VCI的可靠性為40%～60%。對于皮質下腦血管病損害，MRI檢查的敏感性及特異性較CT檢查高，且對其診斷及鑒別診斷有參考價值。

3.4 神經(jīng)電生理學檢查 腦電圖對鑒別正常老化和癡呆有較好的輔助診斷價值，P300在某種程度上可綜合反映大腦的功能狀態(tài)。Welge等［14］對AD患者進行P300檢查，結果顯示采用P300檢查注意力障礙，結合神經(jīng)心理學量表檢測，對早期診斷認知損害、判斷癡呆程度和預后均有一定幫助。

3.5 生物學指標檢測 2005年，Andin等［15］對175例死亡的VD患者進行尸檢，發(fā)現(xiàn)其中72%死者的腦組織病理表現(xiàn)與AD重疊。目前，與AD相關的一些分子靶標已廣泛用于VCI的早期診斷。眾所周知，AD的主要病理改變?yōu)锳β沉積引起的老年斑及過多tau蛋白磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結［16］，以Aβ沉積更重要，因為腦內的Aβ形成多于其降解，或其腦內外轉運功能失常導致AD。

3.6 糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)RAGE主要是將外周循環(huán)產(chǎn)生的Aβ通過血腦屏障轉運至腦內［17］。Aβ可刺激兩種不同的RAGE表達，即膜結合性(mRAGE)RAGE和可溶性RAGE(sRAGE)。但由于高度聚糖化終產(chǎn)物的受體還廣泛參與人體內其他炎癥反應，能否作為AD早期診斷的特異性標記還有待于進一步研究。

3.7 β分泌酶(BACE1)BACE1是Aβ產(chǎn)生過程中非常關鍵的限速酶，已成為研究癡呆治療藥物的重要靶標。Holsinger等［18］等分析了21例AD及26例Creutzfeldt-Jakob病患者腦脊液中的BACE1活性，結果表明，BACE1對早期癡呆有較高診斷價值。

3.8 胰島素降解酶(IDE)Barghorn等［19］研究發(fā)現(xiàn)，IDE能降解細胞外單體Aβ，破壞β-淀粉樣蛋白前體蛋白內的功能結構域，干擾Aβ在腦組織中沉積，從而降低Aβ的毒性作用。因此，IDE降解酶可能是AD早期的危險因素之一。

3.9 中性內肽酶(NEP)NEP是體內主要的Aβ降解酶，其在AD患者腦內老年斑塊區(qū)域的含量最少，而腦周圍功能區(qū)域的NEP表達基本正常因此，推測NEP基因的減少可能是導致AD的危險因素之一［20］。

3.10 載脂蛋白E(ApoE)ApoE是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉化與代謝過程。研究表明［21］，血漿脂蛋白(a)和ApoE4升高是缺血性腦血管病患者的獨立危險因素，且ApoE多態(tài)性與AD發(fā)生密切相關。

3.11 C反應蛋白(CRP) Honolulu-Asia研究發(fā)現(xiàn)，CRP升高人群發(fā)生各種癡呆(AD或VD)的風險是正常人的3倍。提示CRP升高與認知障礙發(fā)生密切有關。

4 展望

目前認為，VCI是惟一可以預防的癡呆［22］。但由于VCI是一組異質性疾病，其臨床表現(xiàn)千差萬別，故明確VCI發(fā)生的危險因素、病情、臨床特征及疾病進展規(guī)律，將有利于探索和篩選出干預、治療早期VCI的方法及新藥開發(fā)。建立高敏感性與特異性、符合VCI認知損害模式的診斷標準，仍然是今后的研究熱點。

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