王 琳，楊曉君，盧勝霞

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，濟(jì)南250001;2山東電力中心醫(yī)院)

大血管并發(fā)癥是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，是導(dǎo)致糖尿病患者致殘、致死的重要原因之一。糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的病因復(fù)雜，包括血壓升高、血脂紊亂、內(nèi)皮受損、血小板功能異常、高凝狀態(tài)、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增加等［1，2］。新近研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40(幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1)作為一種炎癥蛋白在冠心病患者中表達(dá)增加［3］，推測(cè)這種因子可能參與了動(dòng)脈硬化的形成［4］。西格列汀是一種治療糖尿病的新型藥物，它通過(guò)選擇性抑制二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)，減少血糖素樣多肽-l(GLP-1)的降解，延長(zhǎng)GLP-1的作用時(shí)間，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖，改善胰島功能［5］，還可以降低患者炎癥反應(yīng)水平，保護(hù)大血管［6］。2012年6月～2013年6月，我們?cè)诔Ｒ?guī)降糖基礎(chǔ)上加用西格列汀治療2型糖尿病(T2DM)并動(dòng)脈粥樣硬化患者26例，并觀察患者治療前后血清YKL-40水平變化。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 26例T2DM并動(dòng)脈粥樣硬化患者，均為濟(jì)南地區(qū)漢族人，男14例，女12例。依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM，且IMT＞0.9 mm。排除以下患者:①伴感染性疾病;②伴發(fā)惡性腫瘤:⑧伴有血液系統(tǒng)疾病;④伴有呼吸、肝臟、腎臟系統(tǒng)疾病;⑤伴有糖尿病急性并發(fā)癥。

1.2 治療方法 二甲雙胍(格華止)、阿卡波糖(拜糖平)0.5 g口服，3次/d，治療8周;磷酸西格列汀(捷諾維)100 mg口服，1次/d，治療12周。

1.3 血清YKL-40檢測(cè)方法 治療前后空腹抽取患者外周靜脈血，常規(guī)離心，用ELISA法(檢測(cè)試劑盒購(gòu)自Quidel公司)檢測(cè)血清YKL-40水平，操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)以±s表示。組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組患者治療后血清YKL-40水平為(54.22±13.68)ng/mL，與治療前的(72.46 ±11.75)ng/mL相比明顯下降，P ＜0.05。

3 討論

糖尿病大血管病變是糖尿病的主要死亡原因，而動(dòng)脈硬化是糖尿病大血管病變的主要表現(xiàn)。動(dòng)脈硬化的發(fā)生與多種因素的參與有關(guān)，尤其是高血糖、高血脂、胰島素抵抗等，在糖尿病并大血管病變的治療中需要調(diào)整多種影響因素，進(jìn)行綜合治療。其中高血糖是其始動(dòng)因素，良好控制血糖是治療糖尿病及其各種并發(fā)癥最根本的方法。目前治療糖尿病的藥物除了經(jīng)典的促胰島素分泌、二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑以及胰島素等，胰高血糖素樣類似物和二肽基肽酶抑制劑是新的糖尿病治療藥物［7］。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰素，主要由遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸內(nèi)的L細(xì)胞。GLP-1與受體結(jié)合后，信號(hào)通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶A進(jìn)行傳遞，發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括刺激胰島素的合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激B細(xì)胞再生并抑制其凋亡，抑制食欲，延緩胃排空，抑制肝糖輸出，并可能增強(qiáng)骨骼肌和脂肪組織的胰島素敏感性［9］。T2DM患者空腹GLP-1的分泌顯著低于正常人，而糖尿病并動(dòng)脈粥樣硬化患者GLP-1濃度低于單純糖尿病患者，說(shuō)明2型糖尿病患者的內(nèi)源性GLP-1分泌低下，并隨著糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生進(jìn)一步降低，同時(shí)也提示GLP-1在糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有一定的作用［10］。

內(nèi)源性GLP-1可以被二肽基肽酶迅速滅活，生理半衰期只有1～2 min，而GLP-1受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶抑制劑均能夠模擬內(nèi)源性GLP-1發(fā)揮降糖作用。西格列汀是第一個(gè)上市的二肽基肽酶抑制劑，能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平，因此對(duì)于T2DM患者西格列汀不僅可以維持血糖平穩(wěn)、減少低血糖，還可以控制體質(zhì)量，是新型的較理想的治療藥物［11］。在離體胰島中的研究顯示，長(zhǎng)期使用DPP-IV抑制劑可以顯著增加胰島中的胰島素含量，改善葡萄糖刺激的胰島素分泌，而磺脲類藥物則不能起到上述作用［12］。應(yīng)用DPP-4抑制劑alogliptin治療高糖高脂飲食加鏈脲佐菌素(HFD/STZ)造模小鼠10周后，其β細(xì)胞得到修復(fù)，胰島素敏感性增加［13］。Poucher使用沙格列汀治療HFD/STZ造模的C57BL/6糖尿病小鼠，發(fā)現(xiàn)藥物干預(yù)后小鼠血糖水平降低，胰島β細(xì)胞體積和形態(tài)較未干預(yù)組改善［14］。DeFronzo 等［15］應(yīng)用二肽基肽酶抑制劑治療2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白水平顯著降低，胰島素敏感性顯著改善。。

YKL-40是一種新的血清炎癥標(biāo)志物，它是一種血漿糖蛋白，屬于哺乳動(dòng)物幾丁質(zhì)酶樣蛋白家族成員，參與了體內(nèi)急慢性炎癥過(guò)程［16，17］。研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞高表達(dá)YKL-40，提示YKL一40可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［18］。糖尿病亦是一種炎癥反應(yīng)參與的疾病，多種炎癥因子增加，導(dǎo)致糖尿病大血管、微血管病變的發(fā)生發(fā)展。而改善糖尿病患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥因子水平是治療糖尿病并發(fā)癥的靶點(diǎn)之一。本研究中T2DM并動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)用西格列汀治療后血清YKL-40水平明顯下降。既往研究顯示，西格列汀通過(guò)GLP-1依賴性及非依賴途徑改善血管內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化［19］。一些試驗(yàn)報(bào)告DPP-4抑制劑對(duì)心血管生物標(biāo)志物有有利影響。在一項(xiàng)研究中，36例T2DM患者應(yīng)用西他列汀治療6個(gè)月，血清hs-CRP和可溶性血管細(xì)胞黏附分子1水平顯著降低［20］。本研究結(jié)果顯示，西格列汀顯著降低患者血清動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)炎癥因子YKL-40水平，提示西格列汀在糖尿病并動(dòng)脈粥樣硬化患者的治療中可發(fā)揮重要的作用。

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