申 弘，聶紅明，陳建杰

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科，上海 200021）

中醫(yī)治療自身免疫性肝炎臨床研究進(jìn)展

申 弘，聶紅明，陳建杰

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科，上海 200021）

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種機(jī)體免疫介導(dǎo)的損傷肝實(shí)質(zhì)的炎癥性肝臟疾病， 以女性易患、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ球蛋白（IgG）血癥、循環(huán)血中存在自身抗體、組織學(xué)發(fā)生界面性肝炎及免疫抑制劑應(yīng)答等為臨床特征［1］。該病發(fā)病率較低，但病因及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，呈慢性進(jìn)展，未經(jīng)治療有較高的肝硬化發(fā)生率及死亡率［2，3］。而當(dāng)前AIH的治療主要是糖皮質(zhì)激素單藥或與硫唑嘌呤聯(lián)合的誘導(dǎo)和緩解治療，但因長(zhǎng)期治療的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及其種種局限性使得AIH的臨床治療面臨著諸多挑戰(zhàn)和難題［4-6］。近年來，中醫(yī)為AIH的臨床防治提供了一條新的途徑或方法，現(xiàn)將相關(guān)臨床研究綜述如下。

1 病因病機(jī)

AIH屬中醫(yī)“脅痛”、“黃疸”、“臌脹”、“積聚”等范疇，因臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常兼見眼睛干澀、低熱、關(guān)節(jié)酸痛、面部鼻翼兩側(cè)可出現(xiàn)蝶形對(duì)稱紅斑等，而且女性多發(fā)，病情纏綿，又具有中醫(yī)“燥證”、“痹證”、“臟躁”等特點(diǎn)［7-9］。

金實(shí)認(rèn)為本病與病毒性肝炎相似，病因卻與病毒性肝炎感受濕熱疫毒有異，以情志不遂、飲食不節(jié)、服藥不當(dāng)及他病所致的內(nèi)傷為主，而病機(jī)變化則是以氣血失調(diào)，肝膽絡(luò)脈失和為特點(diǎn)［10］。賈建偉則明確指出AIH屬于內(nèi)傷而非外感［9］。劉平［11］認(rèn)為該病多由素體稟賦不足，后天失養(yǎng)或長(zhǎng)期情志抑郁，復(fù)感濕熱疫毒，或藥物誤傷所致，病機(jī)特點(diǎn)為濕熱內(nèi)壅、侵襲血脈、血瘀阻滯、血脈流通不暢，熱毒耗傷陰精，以致陰虛血虧，血脈瘀阻致陽氣不通。盧秉久認(rèn)為其病位在肝、膽、脾、腎，病機(jī)主要為內(nèi)有脾虛肝郁、肝腎陰虛，外有濕邪、瘀血為患，虛實(shí)夾雜［12］。范永升認(rèn)為其本病機(jī)為肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀，脾胃失調(diào)、濕熱內(nèi)壅，熱毒傷陰、肝腎陰虧、肝絡(luò)郁滯。AIH病位涉及肝（膽）、脾（胃）、腎，病性則多本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜，主要為先天稟賦不足或后天飲食不節(jié)、情志不遂或服藥不當(dāng)傷伐脾胃等內(nèi)傷病因，或伴外邪引發(fā)所致。病機(jī)錯(cuò)雜多變，初則（濕熱）邪毒內(nèi)蘊(yùn)（肝膽），肝氣郁滯；間有素體中虛，木郁而乘，肝郁脾虛；久病失治、誤治，遷延難愈，濕熱留滯，郁火內(nèi)生，侵入血分，灼陰耗氣傷陽，瘀阻肝絡(luò)，漸成癥積［13］。

2 中醫(yī)辨證論治

金實(shí)根據(jù)該病基本病機(jī)，立調(diào)理肝脾、流氣和絡(luò)治療大法，臨證時(shí)具體施以疏（疏肝解郁）、清（清肝瀉火、清熱解毒）、化（芳香化濕、淡滲利濕、活血化瘀）、補(bǔ)（柔養(yǎng)肝陰）四法以辨證施治［14］。賈建偉認(rèn)為該病往往起病多端、虛實(shí)兼見，主張臨證時(shí)須辨明主次矛盾。以主證統(tǒng)病，病證結(jié)合，治療補(bǔ)益為先，慎于攻伐，將主證脅痛和黃疸分為氣血不足、肝脾不和，氣陰兩虛、肝失所養(yǎng)，肝血不足、肝郁血瘀和脾虛不運(yùn)、濕蘊(yùn)肝膽，氣血虧虛、瘀血阻絡(luò)，脾腎陽虛、痰瘀互結(jié)。分別用當(dāng)歸補(bǔ)血湯合逍遙丸、生脈散合黃連阿膠湯、桃紅四物湯合疏肝散和四君子湯合茵陳五苓散、當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桃紅四物湯、茵陳術(shù)附湯合大黃蟲丸辨證施治［9］。周仲瑛認(rèn)為AIH治療的基本思路與一般肝炎一致，清化濕熱是治療大法，但該病又有其自身發(fā)病特點(diǎn)，具有中醫(yī)的“痹證”、“燥證”、“陰陽毒”等特征，在治療中當(dāng)加入祛風(fēng)利濕、滋陰潤(rùn)燥、涼血解毒之類的藥物［8］。盧秉久將本病分為肝膽濕熱、氣滯血瘀、肝腎陰虛、肝郁脾虛、脾腎陽虛、脾虛濕滯型，分別用黃芪建中湯加減、龍膽瀉肝湯合茵陳蒿湯加減、逍遙散合桃紅四物湯加減、一貫煎加減、逍遙散加減、右歸丸合苓桂術(shù)甘湯加減施治［12］。介世杰等［15］用逍遙散加減方辨證治療6個(gè)月，結(jié)果為逍遙散加減方治療組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀較對(duì)照組（口服復(fù)方甘草酸苷片）改善明顯。此外，劉士敬［16］治療本病用（徐長(zhǎng)卿15g、薏苡仁20g、赤芍30g、雞血藤8g、夏枯草8g、川芎8g、五味子粉9g、黃芪8g、甘草6g），滋陰柔肝，祛濕行氣，活血通絡(luò)，活血涼血?？芙ㄈ实龋?7］用金匱腎氣丸合茵陳蒿湯補(bǔ)肝益腎、清熱利濕、祛痰化瘀治療1例，收效甚佳。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

張瑋等［18］將患者分為兩組，治療組45例用調(diào)免Ⅰ號(hào)（生地黃15g，赤芍15g，黃芪15g，川芎9g，當(dāng)歸12g，垂盆草30g）加減聯(lián)合優(yōu)思弗治療，對(duì)照組15例用強(qiáng)的松龍聯(lián)合硫唑嘌呤及優(yōu)思弗治療。結(jié)果治療6個(gè)月及12個(gè)月后，治療組乏力、口干、月經(jīng)失調(diào)、舌紅改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），而肝功能、γ-球蛋白及免疫球蛋白IgG指標(biāo)較治療前顯著改善，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳靜［19］將患者分為兩組，對(duì)照組30例給予甲基強(qiáng)的松龍（第1～2周8mg、日3次，第3～4周8mg、日2次，第5～6周8mg、日1次，后停用），治療組30例在甲基強(qiáng)的松龍治療的同時(shí)加服六味地黃湯。治療8周后治療組癥狀體征及肝功能、免疫功能化驗(yàn)指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），且無不良反應(yīng)。李培根［20］將患者分為兩組，治療組40例肝膽濕熱型予愈黃方聯(lián)合強(qiáng)的松片（30mg/d）、硫唑嘌呤（50mg，2次/d），對(duì)照組45例予強(qiáng)的松片（30mg/d）、硫唑嘌呤（50mg，2次/d），治療3個(gè)月后，治療組肝功能的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，且肝臟纖維化指標(biāo)明顯改善（P＜0.05）。黃晶晶等［21］將40例AIH患者隨機(jī)分為對(duì)照組20例和治療組20例，兩組均給予潑尼松片口服（第1周60mg，第2周40mg，第3～4周30mg，第5周起20mg維持，均日1次）并予常規(guī)的護(hù)肝等對(duì)癥支持處理，治療組加用柔肝化纖顆粒治療，治療12周。結(jié)果兩組治療前后所有指標(biāo)均有下降或改善，而組間比較除肝功能谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶外，治療組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。施伯安等［22］將60例AIH患者（肝腎虧虛型）隨機(jī)分為兩組各30例，兩組均給予胸腺肽及甘草酸二銨治療，治療組加用滋腎柔肝方治療，療程3個(gè)月。結(jié)果治療組肝功能、肝臟纖維化指標(biāo)明顯改善（P＜0.05）。

4 中藥有效成分及其提取物

研究表明，甘草的主要有效成分及其提取物--甘草酸有顯著的腎上腺皮質(zhì)激素（類固醇）藥理效應(yīng)，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗脂質(zhì)過氧化、抗纖維化等作用［23，24］。甘草酸相關(guān)制劑如甘草酸單銨、甘草酸二銨、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂等制劑已作為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥或輔助用藥，甚至替代藥物，尤其用于輕癥、近期療效及存在激素禁忌癥者，在增強(qiáng)激素療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)［25，26］。此外，還有許多中藥有效成分及其提取物如青蒿素、雷公藤多甙以及部分補(bǔ)益類中草藥的有效成分等具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎及類固醇激素樣藥理效應(yīng)等獨(dú)特作用，但目前仍處于基礎(chǔ)研究階段或僅有個(gè)案報(bào)道［27-29］。

5 其他療法

有研究表明，針灸可以整體性和雙向性調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，治療變態(tài)反應(yīng)性疾病，發(fā)揮抗感染、揮抗炎、抗腫瘤等作用［30］。推拿按摩可能通過調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能治療疾?。?1］。傳統(tǒng)養(yǎng)生氣功也可以改善情緒，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)［32］。然而由于種種原因，上述中醫(yī)特色療法目前尚未應(yīng)用于AIH的臨床實(shí)踐及相關(guān)研究，但為今后的研究提供了新的思路或方法。

6 小 結(jié)

首先，從整體上看中醫(yī)治療AIH有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但也存在許多問題。個(gè)案及臨床報(bào)道居多，系統(tǒng)研究較少，未形成較為規(guī)范、統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究缺少大樣本、隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究。其次，尚未深入對(duì)AIH疾病的本質(zhì)認(rèn)識(shí)，包括病因?qū)W、病機(jī)學(xué)、證候?qū)W等特點(diǎn)。治療亦未形成特征性治療法則和固定方藥。因此，中醫(yī)藥治療AIH一方面需要繼續(xù)積累、總結(jié)寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)，并善于從典型病例中總結(jié)普遍規(guī)律；另一方面也需要借鑒現(xiàn)代科學(xué)研究的方法，進(jìn)行中醫(yī)證治規(guī)律的系統(tǒng)研究，積極開展高質(zhì)量的臨床研究，更多以肝組織學(xué)改善和逆轉(zhuǎn)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，為中醫(yī)藥治療AIH提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)還需要努力進(jìn)行中醫(yī)藥理論的挖掘和創(chuàng)新，充分發(fā)揮中醫(yī)理論優(yōu)勢(shì)，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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R256.497.51

A

1004-2814（2014）12-1176-03

2014-08-21

國(guó)家自然科學(xué)基金（81373618）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81001492）；上海市名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)研究工作室建設(shè)項(xiàng)目（ZYSNXD-CC-MZY003）

陳建杰