湯曉春 龔學(xué)忠

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海，200071）

慢性腎臟病基礎(chǔ)上急性腎損傷的研究進(jìn)展

湯曉春 龔學(xué)忠

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海，200071）

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）已經(jīng)成為全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，在CKD基礎(chǔ)上合并急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）隨著其發(fā)病率的增高也越來(lái)越引起重視。近年來(lái)不少學(xué)者在CKD基礎(chǔ)上AKI各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，對(duì)防止AKI的發(fā)生、改善CKD患者預(yù)后具有重要的臨床意義。本文就近年來(lái)A on C的定義、生物標(biāo)記物、發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療做一綜述。

慢性腎臟??；急性腎損傷；診斷；標(biāo)志物；治療

CKD基礎(chǔ)上AKI（A on C）是指患者在原有CKD的基礎(chǔ)上由于各種原因所導(dǎo)致的短期內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率（Glomeruar Filtration Rate，GFR）迅速下降的一組臨床綜合征[1]。近年來(lái)，隨著全社會(huì)人口老齡化趨勢(shì)的日益明顯以及醫(yī)療干預(yù)復(fù)雜性增加，AKI在普通CKD患者中的發(fā)生也有增高趨勢(shì)。A on C患者病情錯(cuò)綜復(fù)雜，并發(fā)癥多，常因治療不及時(shí)而造成患者不可逆的腎功能損害甚至導(dǎo)致死亡，是涉及多學(xué)科、多專(zhuān)業(yè)和多領(lǐng)域的問(wèn)題。盡管對(duì)此病關(guān)注度明顯增加，但A on C患者病死率仍較高。近年來(lái)，中西醫(yī)在A on C上都做了不少研究和探討。

1 診斷

CKD基礎(chǔ)上AKI的診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很多文獻(xiàn)研究中都把CKD和AKI分開(kāi)定義。

1.1 CKD定義 根據(jù)美國(guó)KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南標(biāo)準(zhǔn)，即任何原因所致的腎臟病理學(xué)異?；蜓⒛?、影像學(xué)檢查異常；或腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）＜60 m L，并持續(xù)3個(gè)月以上，包括各類(lèi)腎小球、腎小管間質(zhì)或腎血管疾病[2]。

1.2 AKI的定義 根據(jù)2005年國(guó)際上多學(xué)科專(zhuān)家組的建議，定義為病程在3個(gè)月以?xún)?nèi)的血、尿、組織學(xué)及影像學(xué)檢查所見(jiàn)的腎臟結(jié)構(gòu)與功能的異常。建議標(biāo)準(zhǔn)為48 h內(nèi)血肌酐上升大于或等于26.4μmol/L或較原先水平增高50%以上和（或）尿量減少小于0.5 mL· kg-1·h-1持續(xù)6 h以上[3]。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)在于制訂出了AKI的診斷時(shí)間窗為48 h內(nèi)血肌酐上升26.5μmol/L，為早期干預(yù)提出了可能性。但是，這種定義在臨床上診斷患者時(shí)相對(duì)困難，而且短期內(nèi)，尤其是4 h時(shí)內(nèi)復(fù)查肌酐的患者就更少了。2012年3月，KDIGO指南確立了最新的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dL（≥26.5μmol/L）或超過(guò)基礎(chǔ)值的1.5倍及以上，且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d之內(nèi)；或持續(xù)6 h尿量＜0.5mL/（kg·h）。但對(duì)于那些不知道既往肌酐水平、初次就診血肌酐就升高的患者，臨床上如果存在內(nèi)生肌酐清除率（Creatinine Clearance Rate，Ccr）＜60 mL/min或/和血肌酐（Serum Creatinine，SCr）＞133μmol/L，合并雙腎增大也可考慮診斷AKI。也有學(xué)者將AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)做如下定義：1）以前腎功能正常者，短期內(nèi)血肌酐突然升高≥176 μmol/L或（和）肌酐清除率下50%；2）原有慢性腎功能不全病史，基礎(chǔ)Scr 132～264μmol/L的患者中，短期內(nèi)Scr升高≥50%或（和）肌酐清除率下降15%；3）既往腎功能無(wú)資料記載，根據(jù)病史、腎臟大小、貧血程度及相關(guān)檢查綜合判斷[4]。

1.3 Aon C的定義 近年來(lái)，一些學(xué)者在做研究時(shí)，根據(jù)臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)，將CKD基礎(chǔ)上的急性腎損傷綜合定義，符合以下標(biāo)準(zhǔn)的，均列入A on C的研究中：1）有CKD史，腎功能正常，短期內(nèi)血肌酐升至177μmol/L以上和（或）肌酐清除率較前下降50%以上；2）原有慢性腎功能不全，短期內(nèi)SCr較前升高50%和（或）肌酐清除率較前下降15%以上；3）雖然無(wú)CKD和（或）慢性腎功能不全病史，SCr短期內(nèi)升至177μmol/L以上，但臨床或腎組織活檢證實(shí)存在慢性基礎(chǔ)腎臟病[5]。這樣的定義使A on C的診斷有所擴(kuò)展，有利于對(duì)A on C的早期診斷。

2 標(biāo)志物研究

A on C的標(biāo)志物研究主要突出在AKI上，近年來(lái)國(guó)際腎臟病學(xué)界提出用“AKI”來(lái)取代“ARF”的概念，目的是使診斷提前。SCr目前仍然是診斷AKI重要的臨床指標(biāo)，但是SCr升高往往說(shuō)明腎損害已經(jīng)發(fā)生或已經(jīng)較嚴(yán)重。因此，探尋穩(wěn)定可靠、具有診斷價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物已成為國(guó)內(nèi)外AKI研究的熱點(diǎn)。

2.1 腎損傷分子（Kidney Injury Molecule 1，KIM-1）KIM-1是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的位于近曲小管上皮細(xì)胞膜上，與腎小管上皮再生有關(guān)的黏附因子蛋白，其表達(dá)具有極高的組織特異性[6]。動(dòng)物研究表明在急性腎損傷中，它比BUN、Cr升高時(shí)間早[7]。也有研究顯示[8]，KIM-1在腎毒性損傷及腎缺血后的近曲小管上皮細(xì)胞中呈高表達(dá)狀態(tài)，但在正常腎組織中表達(dá)甚微。尿中KIM-1可在尿中長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定，且與血清Cr具有良好的相關(guān)性[9]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，在體外循環(huán)心臟術(shù)后，AKI組Scr升高峰值出現(xiàn)在12～48 h，而尿Kim-1水平從術(shù)后2 h起便顯著升高。何楠等[11]的研究證實(shí)KIM-1與AKI的嚴(yán)重程度有關(guān)。

2.2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NeutrophilGelatinase-Associated Lipocalin，NGAL） NGAL是脂鈣蛋白家族中的一種蛋白質(zhì)，正常情況下腎組織表達(dá)很少，缺血性損傷可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL濃度增加[12]。研究[13]顯示：在急診室患者中，單一次測(cè)定尿NGAL（uNGAL），診斷AKI的敏感度為90%，特異性為99%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均已證實(shí)尿NGAL在腎臟缺血再灌注損傷及腎毒性損傷早期明顯升高[14]，但其表達(dá)可受到肺、胃和結(jié)腸疾病的影響[15]，因此，其診斷AKI的特異性有待考證。

2.3 白細(xì)胞介素18（Interleukin18，IL-18） IL-18在近曲小管中被誘導(dǎo)和裂解，AKI后尿中很容易測(cè)定。在對(duì)心臟手術(shù)患者的一項(xiàng)研究中[16]，發(fā)現(xiàn)在心肺分流（CPB）術(shù)后6 h，尿IL-18水平增加，峰值在12 h，并持續(xù)升高直至術(shù)后48 h；而用肌酐標(biāo)準(zhǔn)，2 d后患者才診斷有AKI。王琴等[17]尿IL-18在A on C診斷中特異性較高，在CKD基礎(chǔ)上急性腎損傷診斷中可能同樣具有重要的意義。

2.4 尿谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 可能與多種引起急性腎衰竭的疾病診斷及鑒別有關(guān)。尿谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶被認(rèn)為用于檢測(cè)腎功能早期或亞臨床損傷的敏感指標(biāo)，但它在尿中出現(xiàn)時(shí)間不長(zhǎng)，可能在臨床應(yīng)用上存在弊端[18]。

2.5 富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61 富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61是一種分泌性的肝素結(jié)合蛋白。尿富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61于損傷后3～6 h測(cè)得，6～9 h達(dá)到峰值[19]。但由于富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61在尿液中消失很快，檢測(cè)手段需要肝素瓊脂糖磁珠純化技術(shù)，可能限制其在臨床上的應(yīng)用。

2.6 尿簇連蛋白 在由10種不同藥物所致AKI的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)[20]，其對(duì)近端腎小管損傷的診斷優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)，不僅在高劑量藥物所致較嚴(yán)重AKI表現(xiàn)出較高的診斷價(jià)值，而且在小劑量暴露的早期、尚無(wú)組織病理學(xué)證據(jù)時(shí)，也能檢出，這說(shuō)明它能反映較早期的輕微病變。研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，說(shuō)明其特異性較好。

2.7 胱抑素C （CystatinC，CysC）CysC是近年來(lái)報(bào)道的反映GFR比較理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，特別是能反映早期腎功能損害。血漿CysC含量穩(wěn)定，不受肌肉、年齡、性別、飲食和炎癥等因素的影響[21]。近年來(lái)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道利用CysC來(lái)反映GFR的變化，發(fā)現(xiàn)CysC比肌酐和Ccr對(duì)反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的變化有更高的敏感性和特異性，能夠替代肌酐和Ccr作為反映GFR變化的指標(biāo)[22]。在腎功能出現(xiàn)輕度受損時(shí)，BUN和Scr均不能反映其變化，而血清CysC濃度可以揭示腎功能的異常。

2.8 鈉氫交換子3（Na+/H+Exchanger Isoform 3，NHE3） 在急性腎小管壞死中，NHE3上升的幅度是腎前性氮質(zhì)血癥的6倍，且兩者無(wú)重疊。在腎實(shí)質(zhì)性AKI中，尿NHE3呈陰性。NHE3是腎缺血或中毒性AKI腎小管損害的特異性標(biāo)志物[23]。NHE3檢測(cè)的缺點(diǎn)是檢測(cè)方法復(fù)雜，故而限制了其在臨床中的應(yīng)用。

2.9 肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（Liver Fatty Acid BindingProtein，L-FABP） 正常情況下，L-FABP表達(dá)于近端腎小管。在對(duì)AKI患者的研究[24]中發(fā)現(xiàn)，尿L-FABP水平上升明顯早于血肌酐上升，可見(jiàn)尿L-FABP有望成為AKI診斷的早期生物標(biāo)志物。

2.10 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG） NAG主要分布于近端小管，其在尿中的水平升高可見(jiàn)于多種病因所致的AKI患者。在慢性肝病、肝纖維化大鼠中也有動(dòng)態(tài)變化，可較靈敏的反應(yīng)慢性肝病中出現(xiàn)的早期腎臟損害[25]。雖然腎小管酶類(lèi)檢測(cè)簡(jiǎn)單、費(fèi)用低，但特異性差[26]。

2.11 肌動(dòng)蛋白 肌動(dòng)蛋白是最豐富的細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)[27]發(fā)現(xiàn)，腎移植后不久即發(fā)展為持續(xù)性腎衰竭的患者中尿肌動(dòng)蛋白升高，肌動(dòng)蛋白的排泌反映了腎臟的全部細(xì)胞損傷。

2.12 信號(hào)素3A 動(dòng)物和人類(lèi)研究[28]顯示，損害發(fā)生幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，尿液中可以檢測(cè)到相當(dāng)量的蛋白質(zhì)信號(hào)素3A。有研究顯示兒科患者在進(jìn)行體外循環(huán)手術(shù)后可快速檢出這種蛋白質(zhì)。這種高水平蛋白質(zhì)在確定兒童急性腎損傷上的準(zhǔn)確率約為90%。在這些患者中，尿液中該蛋白質(zhì)水平在術(shù)后2 h內(nèi)較高，在6 h時(shí)達(dá)到峰值，在12 h時(shí)基本恢復(fù)正常。然而大量補(bǔ)液，抗生素和其他干預(yù)措施產(chǎn)生明顯改善時(shí)，往往為時(shí)已晚。

目前，這些生物標(biāo)志物只在小型研究和特殊臨床情況下使用，將來(lái)要在大量人群多個(gè)臨床情況下進(jìn)行研究，可以證實(shí)這些生物標(biāo)志物的臨床用途、推動(dòng)臨床診斷、治療水平的提高。

3 發(fā)病機(jī)制

大多數(shù)CKD患者表現(xiàn)為腎臟固有細(xì)胞損害和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)腎小球內(nèi)皮-系膜-上皮軸，最后導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚、腎小球硬化、間質(zhì)纖維化。腎損傷后的修復(fù)或纖維化取決于促進(jìn)炎癥、增殖和纖維化等損傷因子和抑制炎癥、增殖和纖維化等修復(fù)因子的平衡[29]。有學(xué)者認(rèn)為，雖然不同的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致AKI的機(jī)制不完全相同，GFR下降被認(rèn)為是發(fā)生AKI的中心環(huán)節(jié)，而各種腎臟細(xì)胞的損傷是GFR下降的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞凋亡在AKI中具有重要的作用，與急性腎小管壞死不同，通過(guò)干預(yù)治療，減少凋亡，可能會(huì)逆轉(zhuǎn)過(guò)度凋亡導(dǎo)致的相應(yīng)病理改變，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞再生[30]。CKD基礎(chǔ)上急性腎損傷的發(fā)生可能與血流動(dòng)力學(xué)異常、炎癥、氧化應(yīng)激等因素的參與有關(guān)，導(dǎo)致腎動(dòng)脈收縮，腎血流量明顯減少，造成腎缺血。缺血致腎組織局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，血流量進(jìn)一步減少；血及腎組織內(nèi)前列腺素PGI2合成減少，而腎皮質(zhì)合成血栓素增加，兩者均促使腎血管收縮[31]；同時(shí)存在內(nèi)皮功能障礙，釋放大量炎性因子，介導(dǎo)毛細(xì)血管通透性增加、血液濃縮、紅細(xì)胞聚集、微血管阻塞，使腎功能損傷急劇加重，加速終末期腎臟病的進(jìn)展[32]。

4 治療

4.1 西醫(yī)對(duì)A on C的治療進(jìn)展 西醫(yī)研究表明，A on C的發(fā)病原因主要考慮以下方面[33]：感染、血壓控制不佳、血糖升高、狼瘡活動(dòng)、多發(fā)性骨髓瘤活動(dòng)、痛風(fēng)發(fā)作等，腎毒性藥物的應(yīng)用或藥物過(guò)敏也越來(lái)越引起高度重視。所以西醫(yī)在疾病的治療上，首先是控制原發(fā)病，常規(guī)治療如去除A on C發(fā)生的危險(xiǎn)因素、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食（蛋白質(zhì)攝入量為0.6～0.8 g·kg-1·d-1）、糾正電解質(zhì)酸堿紊亂、糾正腎性貧血、調(diào)整鈣磷代謝紊亂、控制狼瘡活動(dòng)等治療。A on C主要表現(xiàn)為急性腎損傷的特點(diǎn)，所以透析治療也是早期治療手段，包括血液透析[34]、腹膜透析[34-35]。但兩者對(duì)于疾病療效的評(píng)價(jià)尚存在爭(zhēng)議。以往以血液透析為主，近年有研究表明腹膜透析作為一種連續(xù)性的腎臟替代治療方式，技術(shù)簡(jiǎn)單、療效好，且透析相關(guān)并發(fā)癥較少，其療效和預(yù)后并不亞于普通間歇性血液透析。亦有研究表明[32]，PGE1能促進(jìn)A on C患者腎功能的恢復(fù)，減少尿蛋白，延緩慢性腎衰竭的進(jìn)展。

4.2 中醫(yī)對(duì)A on C的治療進(jìn)展

4.2.1 黃芪注射液[36]目前已有大量研究報(bào)道黃芪注射液能有效延緩CKD進(jìn)展[37-39]。中醫(yī)辨證認(rèn)為：黃芪可以針對(duì)腎臟疾病患者氣虛血瘀的病機(jī)，發(fā)揮益氣活血，扶正固本的作用。王琴等[40-41]的研究顯示A on C患者經(jīng)黃芪注射液治療后，其臨床癥狀明顯改善，無(wú)明顯不良反應(yīng)，同時(shí)顯著降低血肌酐，血尿酸和血Cys C，改善腎臟eGFR，同時(shí)降低A on C患者血CRP，降低尿白蛋白、尿IgG的排泄。

4.2.2 丹參和黃芪注射液聯(lián)用[30]用丹參和黃芪注射液聯(lián)用與常規(guī)治療組做比較，結(jié)果顯示丹參和黃芪注射液聯(lián)用組總有效率明顯高于常規(guī)治療組，研究認(rèn)為可能更有利于改善CKD基礎(chǔ)上出現(xiàn)AKI的微循環(huán)，減輕腎臟損害，爭(zhēng)取在短時(shí)間內(nèi)改善腎功能，對(duì)延緩CKD的進(jìn)展和改善預(yù)后有重要意義。

4.2.3 中藥組方 江蘇省中醫(yī)院盛梅笑主任[42]用益腎和絡(luò)祛濁法治療A on C，方中由中藥制首烏、厚樸、杜仲、制蒼術(shù)、姜半夏、川黃連、紫蘇葉、澤瀉、牛膝、王不留行、六月雪、土茯苓、制大黃組成。結(jié)果顯示，治療后主要中醫(yī)臨床濕濁證候如患者惡心嘔吐、納呆、舌苔膩等改善明顯，患者腎功能的恢復(fù)情況也較好。

4.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 前列腺素E1和黃芪注射液聯(lián)用，湖南省常德市第一人民醫(yī)院[43]將A on C患者隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合治療組（前列腺素E1和黃芪注射液）、中醫(yī)治療組（黃芪注射液）和西醫(yī)治療組（前列腺素E1），研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組CRP、BUN、Scr、GFR、24 h尿蛋白排泄量改善情況明顯高于其他兩組，顯示了更好效果。

5 展望

雖然近年，A on C越來(lái)越引起關(guān)注，并且也做了很多研究和探討，但我們還是能看出有很多未能達(dá)到很好的效果，早期診斷和早期治療上有明顯的不足。診斷上，但目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這也就勢(shì)必延誤了A on C的早期治療，近年也在不停地修改和完善。當(dāng)然，這和標(biāo)志物的研究也是并行的。目前臨床檢測(cè)的標(biāo)志物缺乏早期診斷的意義，也是造成患者不可逆的腎功能損害甚至導(dǎo)致死亡的重要原因。治療上，缺乏行之有效的辦法，目前的治療方法研究較少，中西藥治療雖然有一定效果，但相當(dāng)有限，且局限于早期，肌酐尚可的情況，一旦病情稍晚，腎功能受累嚴(yán)重，還是需要透析治療，但透析加重了患者的痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并且費(fèi)用相對(duì)較貴。所以，在尋求治療方法上尚需要進(jìn)一步的臨床實(shí)踐和研究。

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（2013-07-02收稿 責(zé)任編輯：徐暉）

Research Progress of Acute K idney In jury on Chronic K idney Disease

Tang Xiaochun，Gong Xuezhong
（Internal Medicine Department of Nephrology of Shanghai Traditional Chinese Medicine Hospital，Shanghai200071）

Chronic kidney disease（CKD）has become amajor global public health problem，the increasing occurrence of Acute kidney injury（AKI）accomanying CKD has also drawn increasing attention from the society.In recent years，many researchers did researched on various aspects of the disease，such as the preventing the AKIoccurrence，improving the prognosis，making significant progress.This research did a literatre review of recent research on the concept of A on C，the biomarkers，the pathogenesis and the treatmentby combined Chinese and Western medicine.

Chronic kidney disease；Acute kidney injury；Diagnosis；Biomarker；Treatment

R256.59

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.041

國(guó)家自然基金青年項(xiàng)目（編號(hào)：81001509）

龔學(xué)忠，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)腎病學(xué)，E-mail：shnanshan＠hotmail.com