孫密密，商慶華，陳 剛，安 永

肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率為歐美國(guó)家的5～10倍，并且我國(guó)肝癌患者多在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，其臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，部分患者可合并一種或多種伴癌綜合征，其中低血糖為其嚴(yán)重的伴癌綜合征之一，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)其機(jī)制報(bào)道不多，且易與肝性腦病相混淆，易被臨床醫(yī)師忽視。通過(guò)2例肝癌伴低血糖患者臨床及診治過(guò)程進(jìn)行分析，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對(duì)肝癌合并低血糖的認(rèn)識(shí)，降低該病誤診率，并探討肝癌合并低血糖的有效防治方法。

1 病例分析

例1 男，61歲。因腹脹1個(gè)月，加重伴乏力、尿黃20 d入 院 。 入 院 時(shí) AFP＞1000 U /ml， TBil 130 μmol/L、Dbil 67.4 μmol/L、ALB 23 g/L、GLB 31 g/L、ALT 165 U /L、AST 381 U/L、γ－GT 307.5 U/L，HBVM（－），抗－HCV（－）；彩超檢查見肝臟體積增大，形態(tài)失常，肝內(nèi)可見多個(gè)實(shí)性回聲團(tuán)，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，部分融合，幾乎占據(jù)整個(gè)肝臟。入院診斷：肝癌。患者入院后第4天 20：02無(wú)明顯誘因出現(xiàn)意識(shí)不清、呼之不應(yīng)，伴有大汗，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見其他陽(yáng)性體征，急測(cè)血糖為2.6 mmol/L，診斷為低血糖反應(yīng)，經(jīng)快速靜脈補(bǔ)充葡萄糖后癥狀緩解，意識(shí)恢復(fù)正常，即測(cè)血糖3.2 mmol/L。入院后第5天03：55患者再次無(wú)明顯誘因出現(xiàn)意識(shí)不清、呼之不應(yīng)，伴有大汗，急測(cè)血糖為 2.2 mmol/L，再次經(jīng)快速靜脈補(bǔ)充葡萄糖后癥狀緩解，即測(cè)血糖3.4 mmol/L，后患者家屬放棄治療，隨訪患者出院后3 d病死。

例2 女，41歲。因腰痛6個(gè)月，食欲缺乏、乏力5個(gè)月入院。患者曾在北京積水潭醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院明確診斷為肝癌伴腰椎轉(zhuǎn)移。入院前4個(gè)月在北京積水潭醫(yī)院行腰椎轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)以減輕壓迫癥狀。病程中患者反復(fù)發(fā)生意識(shí)不清、心慌、出汗等癥狀，并迅速進(jìn)入昏迷狀態(tài)，約3～4次/d，入院前3個(gè)月在北京大學(xué)第一醫(yī)院行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療1次，后為求進(jìn)一步診治就診筆者所在醫(yī)院。入院時(shí) AFP＞1000 U /ml，TBil 12 μmol/L、Dbil 2.74 μmol/L、ALB 36 g/L、GLB 35 g/L、ALT 10.7 U/L、AST 26.9 U/L、γ －GT 192.6 U/L，HBVM（－），抗－HCV（－）；肝臟彩超及 CT 均提示：肝內(nèi)可見多個(gè)大小不等低回聲團(tuán)，部分融合成團(tuán)，范圍約15.7 cm×10.8 cm。 患者昏迷發(fā)作時(shí)多次測(cè)血糖在 0.8 mmol/L左右，入院后第16天在靜脈輸注葡萄糖過(guò)程中行彩超引導(dǎo)下肝臟射頻消融減瘤術(shù)，術(shù)后恢復(fù)較好，且低血糖反應(yīng)發(fā)生頻率明顯減少，最多不超過(guò)2次/d，僅出現(xiàn)心慌、出汗，未再出現(xiàn)昏迷，多次測(cè)血糖均在1.5 mmol/L以上，隨訪1個(gè)月患者病情仍較穩(wěn)定。

2 討 論

原發(fā)性肝癌的伴癌綜合征是指原發(fā)性肝癌患者由于癌腫本身代謝異常，或癌腫產(chǎn)生的某些物質(zhì)進(jìn)入血流并作用于遠(yuǎn)處組織，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生各種影響而引起的一組癥候群，于1961年由Viallet首次報(bào)道［1］。低血糖反應(yīng)是原發(fā)性肝癌最常見的伴癌綜合征，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為10%～30%［2］，國(guó)內(nèi)報(bào)道為19.8%［3］。長(zhǎng)期慢性血糖較低者對(duì)低血糖有一定的適應(yīng)能力，大多數(shù)患者發(fā)生前無(wú)明顯征兆而直接進(jìn)入低血糖昏迷狀態(tài)，甚至部分患者表現(xiàn)為持續(xù)癲癇狀態(tài)［4］，也有部分患者低血糖發(fā)生在肝癌局灶癥狀出現(xiàn)之前而成為首發(fā)癥狀［4－6］，加上我國(guó)肝癌患者多發(fā)生在肝硬化的基礎(chǔ)上，使其臨床表現(xiàn)更具有隱匿性和復(fù)雜性。當(dāng)晚期肝癌患者出現(xiàn)行為異常、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)，大多數(shù)臨床醫(yī)師首先考慮到肝性腦病或腦轉(zhuǎn)移瘤，而往往忽略了低血糖的可能。提高對(duì)肝癌伴低血糖反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，可避免對(duì)肝癌昏迷患者的誤診、誤治，提高患者搶救成功率，從而改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

結(jié)合上述2例患者特點(diǎn)及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，肝癌合并低血糖的特點(diǎn)為：①突然昏迷，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒；②多發(fā)生于1∶00～7∶00患者進(jìn)食較少時(shí)，白天發(fā)作少；③輸注葡萄糖能緩解；④多發(fā)生在巨快型肝癌或肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移者［4，5］，隨著肝臟疾病的進(jìn)展，低血糖發(fā)作程度及頻率可增加；⑤血清胰島素檢查正常。關(guān)于肝癌并發(fā)低血糖的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)［7，8］：①肝癌細(xì)胞不斷復(fù)制，肝組織廣泛破壞，對(duì)葡萄糖的利用和消耗過(guò)多，有文獻(xiàn)報(bào)道1 kg腫瘤組織需要葡萄糖50～200 g/d，肝癌組織比正常肝組織需要更多的葡萄糖，而殘留肝組織的肝糖原儲(chǔ)備不足，不能滿足迅速生長(zhǎng)的腫瘤和機(jī)體需要；②肝內(nèi)糖原存儲(chǔ)量及低糖原分解酶缺乏，非糖物質(zhì)不能轉(zhuǎn)化為葡糖糖；③肝癌組織可異位分泌胰島素樣物質(zhì)，例如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF－Ⅰ、Ⅱ），此類物質(zhì)可加速葡萄糖利用，可能通過(guò)作用于胰島素靶細(xì)胞，與胰島素受體結(jié)合而產(chǎn)生胰島素樣效應(yīng)，而且低血糖不會(huì)抑制此類物質(zhì)的降糖作用，另外也可能是腫瘤分泌一種胰島B細(xì)胞刺激因子，刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素從而產(chǎn)生胰島素效應(yīng)；④胰島素絕大部分甚至80%通過(guò)門靜脈在肝臟降解，降解過(guò)程中需要有谷胱甘肽－胰島素轉(zhuǎn)氨酶、胰島素酶等參與，肝癌患者這些酶活性降低，從而肝臟對(duì)胰島素的滅活作用降低；⑤由于肝細(xì)胞破壞，雌激素在肝中滅活減弱，雌激素對(duì)生長(zhǎng)激素和胰高血糖素有拮抗作用，也有一定降糖作用；⑥肝癌患者胃腸功能差，進(jìn)食減少，使肝糖原儲(chǔ)備減少；⑦腹膜后壓力感受器受腹腔內(nèi)巨大腫瘤壓迫后，交感神經(jīng)對(duì)肝臟的興奮作用受抑制，激活糖原及有效的調(diào)節(jié)血糖水平的功能下降。以上幾點(diǎn)可單獨(dú)作用，也可同時(shí)作用而引發(fā)嚴(yán)重低血糖。

一般根據(jù)患者低血糖癥狀、發(fā)作時(shí)快速血糖測(cè)定值＜2.8 mmol/L、予高滲葡萄糖治療后低血糖癥狀緩解的特點(diǎn)，即Whipple三聯(lián)征［9］，就可確診為低血糖。反復(fù)發(fā)生低血糖，尤其是持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，可引起不可修復(fù)的腦損害，臨床上肝癌所致的低血糖昏迷極易誤診為肝性腦病或肝轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)肝癌患者需注意其血糖變化，尤其是對(duì)已進(jìn)入昏迷狀態(tài)的患者，需考慮有無(wú)血糖降低所致的昏迷。因此，對(duì)肝癌昏迷患者應(yīng)把血糖監(jiān)測(cè)作為常規(guī)檢查，以免延誤病情加重患者痛苦。

臨床上對(duì)肝癌患者加強(qiáng)低血糖知識(shí)的教育，可預(yù)防低血糖的發(fā)作。對(duì)已出現(xiàn)低血糖的患者治療首先應(yīng)緩解缺糖癥狀，停止靜脈及皮下胰島素使用，對(duì)于能進(jìn)食的患者應(yīng)鼓勵(lì)其少食多餐積極進(jìn)食，夜間可維持靜脈低速予適量葡萄糖靜脈滴注；對(duì)于進(jìn)食有困難者應(yīng)積極于每日能量補(bǔ)充中加入適量葡萄糖。疑似低血糖昏迷的患者，應(yīng)及時(shí)測(cè)定毛細(xì)血管血糖值，甚至不等血糖結(jié)果，給予氫化可的松或地塞米松可促進(jìn)糖異生和輸出，使血糖濃度增加，對(duì)降低血糖起到輔助作用，若血糖恢復(fù)正常，而意識(shí)經(jīng)30 min仍未恢復(fù)者，應(yīng)考慮有腦水腫，可給予20%甘露醇200 ml靜脈滴注脫水治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道肝癌伴低血糖的發(fā)生與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)［2］，在將血糖控制在安全范圍的同時(shí)，也要積極治療原發(fā)性肝癌，以從根本上減少低血糖發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。肝癌伴低血糖多發(fā)生在巨快型肝癌或肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移者，均屬肝癌中晚期，采用手術(shù)切除徹底消除腫瘤的可行性差。對(duì)于中晚期肝癌，臨床上常常采用射頻消融（RFA）、肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射 （PEI）、 微波凝固療法 （PMC）、 門靜脈化療栓塞（PVCE）等微創(chuàng)介入方法治療。與手術(shù)切除相比，微創(chuàng)治療亦能有效降低瘤負(fù)荷，與手術(shù)切除不同之處在于治療后腫瘤是在體內(nèi)被滅活，體內(nèi)壞死的腫瘤組織誘導(dǎo)機(jī)體自身抗腫瘤免疫產(chǎn)生， 大量研究證實(shí)術(shù)后 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均升高，而CD8＋降低，活化T細(xì)胞亞群增多，機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，預(yù)后明顯得到改善［10］。但任何單一治療方法都有不同程度的局限性，綜合治療往往能夠提高其療效。國(guó)內(nèi)外許多研究證實(shí)，RFA前應(yīng)用TACE聯(lián)合治療中晚期肝癌，可以發(fā)揮二者的優(yōu)勢(shì)并有協(xié)同放大作用，顯著提高療效，也體現(xiàn)了進(jìn)展期肝癌施以綜合治療的原則［11－13］。只有從根本上減少腫瘤負(fù)荷，才能有效糾正肝癌伴低血糖的發(fā)生。本文中例2患者在行TACE治療基礎(chǔ)上聯(lián)合RFA減瘤治療后，低血糖發(fā)作的頻率明顯減少，程度明顯減輕，值得在臨床上進(jìn)一步擴(kuò)大病例應(yīng)用觀察。

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