北京市藥品審評(píng)中心（100061）張?zhí)K 田曉娟 張雪 佟利家

此前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過(guò)程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知》（簡(jiǎn)稱101號(hào)文），明確了符合38號(hào)文規(guī)定情形的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓補(bǔ)充申請(qǐng)，由轉(zhuǎn)入方省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。在101號(hào)文中進(jìn)一步細(xì)化規(guī)范了工作流程、申報(bào)資料項(xiàng)目及要求、審查審評(píng)要點(diǎn)等內(nèi)容，并在附件中對(duì)申報(bào)資料的管理信息和綜述部分進(jìn)行了詳述，對(duì)于藥學(xué)研究資料僅說(shuō)明“按照《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》（簡(jiǎn)稱518號(hào)文）附件‘第二部分生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓’中‘5.藥學(xué)研究資料’相對(duì)應(yīng)內(nèi)容的要求提供”。本文根據(jù)518號(hào)文及相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，就符合38號(hào)文規(guī)定情形的化學(xué)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓中的相關(guān)藥學(xué)研究技術(shù)要求作進(jìn)一步詳細(xì)解讀，以幫助企業(yè)更好地開(kāi)展相關(guān)的技術(shù)研究工作。

1 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的基本要求

應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，采用對(duì)比研究的方法，充分利用圖表來(lái)展現(xiàn)藥品在轉(zhuǎn)讓前后的一致性或變化程度，同時(shí)相關(guān)研究應(yīng)滿足現(xiàn)行的技術(shù)要求，技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程不得涉及國(guó)家食藥監(jiān)管總局審批事項(xiàng)的變更（如修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝和處方等）。

2 原料藥生產(chǎn)工藝

詳細(xì)說(shuō)明轉(zhuǎn)入方的工藝路線、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與轉(zhuǎn)出方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模和設(shè)備參數(shù)的匹配性。提供轉(zhuǎn)出方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等詳細(xì)資料。

2.1 轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方雙方的生產(chǎn)工藝中的起始原料、工藝路線、試劑級(jí)別原則上應(yīng)保持一致。發(fā)生如下情形變更，應(yīng)說(shuō)明理由，并提供相應(yīng)的研究資料。

2.1.1 變更試劑、起始原料的來(lái)源

前提條件：不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。

技術(shù)要求：一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究驗(yàn)證工作。

申報(bào)要求：說(shuō)明變更的原因；列出新來(lái)源的具體單位及分析報(bào)告；對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.1.2提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

前提條件：如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。

技術(shù)要求：提高了試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)對(duì)變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。

申報(bào)要求：說(shuō)明變更的原因；新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證；提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后檢驗(yàn)報(bào)告、圖譜；對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.1.3 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

前提條件：不涉及最后一步反應(yīng)中間體；不導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低。

技術(shù)要求：對(duì)試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求有所降低，但應(yīng)不會(huì)對(duì)該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

申報(bào)要求：說(shuō)明變更的原因及合理性；制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗(yàn)，記錄相關(guān)圖譜；對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究；對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.2 主要生產(chǎn)設(shè)備和條件、工藝參數(shù)一般不允許變更。轉(zhuǎn)讓過(guò)程中因設(shè)備的具體情況對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整，應(yīng)有充分的驗(yàn)證性研究資料。

2.3 生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)有匹配性。原則上轉(zhuǎn)入方生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在轉(zhuǎn)出方規(guī)模的1/10～10倍之間。超出范圍，應(yīng)重新對(duì)生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)的合理性進(jìn)行驗(yàn)證，提交充分的驗(yàn)證資料。如因規(guī)模變更需要對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，應(yīng)有充分的支持性數(shù)據(jù)，并進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比。

2.4 關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍和界定過(guò)程。

（未完待續(xù)）