白 穎 彭 龍 李善君 李雪松 徐雅審校

（北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京，100029）

綜 述

丹參對(duì)激素性股骨頭壞死的療效及作用機(jī)制的研究概述

白 穎 彭 龍 李善君 李雪松 徐雅審校

（北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京，100029）

通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)歸納總結(jié)，從中西醫(yī)兩個(gè)方面論述激素性股骨頭壞死的機(jī)制，介紹丹參的藥理學(xué)研究，分析其對(duì)激素性股骨頭壞死（Steroid-induced Avasulat Necrosis of the Fcromal Head）的療效及作用機(jī)制，即疏通微循環(huán)、改善血液性能、發(fā)揮類雌激素作用等?？偨Y(jié)丹參與其他療法耦合對(duì)股骨頭壞死的效果。

丹參；激素性股骨頭壞死；作用機(jī)制；綜述

股骨頭壞死也稱為股骨頭缺血性壞死，是骨科的常見多發(fā)病，且為骨科三大難治病癥之一。近些年來，股骨頭壞死的患者人數(shù)逐年增加，嚴(yán)重影響了他們的生活和工作質(zhì)量，日益成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)［1］。最近韓國(guó)及日本的全國(guó)流行病研究顯示，股骨頭壞死年發(fā)病率高達(dá)28.9/10萬每年，以40歲左右男性為主，而糖皮質(zhì)激素的使用已經(jīng)成為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的首要危險(xiǎn)因素［2-3］。目前關(guān)于股骨頭壞死的實(shí)驗(yàn)研究也多集中在激素性股骨頭壞死，而激素所致的股骨頭壞死［4］修復(fù)比較困難，預(yù)后較差，而患者卻又需要長(zhǎng)期服用激素而不能停用，所以常使本病出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損害。因此，本文針對(duì)丹參治療激素性股骨頭壞死的療效及作用機(jī)制做一綜述，為日后治療創(chuàng)造思路、奠定基礎(chǔ)。

1 股骨頭壞死簡(jiǎn)介

股骨頭壞死分為外傷性股骨頭壞死、先天性髖關(guān)節(jié)半脫位合并股骨頭壞死、非外傷性股骨頭壞死（特發(fā)性股骨頭壞死）、兒童壞死四類［5］。調(diào)查顯示創(chuàng)傷性股骨頭壞死占發(fā)病的44.14%，特發(fā)性股骨頭壞死占19.67%［6］。外傷性多由外傷引起，非外傷性壞死則常見于糖皮質(zhì)激素［7］濫用和酗酒者、孕婦和脂肪肝患者。股骨頭壞死的主要臨床表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)固定性疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)功能受限、跛行及下肢肌肉萎縮等，多見于青壯年，嚴(yán)重者可以致殘。股骨頭壞死的治療方法［8］總的來說，分為手術(shù)與非手術(shù)療法兩類。手術(shù)方式主要有：帶肌蒂骨瓣移植、帶血管蒂骨瓣植骨、吻合血管的腓骨移植等；非手術(shù)療法也有很多，包括介入性導(dǎo)管治療、髓芯減壓脈沖電磁場(chǎng)療法、體外震波、受累關(guān)節(jié)牽引減壓、中醫(yī)中藥、高壓氧等。

2 激素性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制

2.1 中醫(yī)機(jī)制 股骨頭壞死在中醫(yī)的稱謂有很多，分別可以表示其發(fā)展的不同階段，“骨痹”“骨痰”“骨蝕”［9］即是依股骨頭壞死不同階段的病理改變和證候表現(xiàn)得來的名稱。早期以瘀血、氣血不暢為基本病機(jī)，稱為“骨痹”；中期出現(xiàn)髓減骨枯，筋骨瘓軟，則稱之為“骨痰”；晚期有股骨頭塌陷、缺損，稱之為“骨蝕”。總的來說，無論是創(chuàng)傷還是非創(chuàng)傷所致的股骨頭壞死，其最基本的原因都是局部血供不良，從而引起骨細(xì)胞缺血壞死等等，用中醫(yī)的話來說，就是血不能榮養(yǎng)骨骼［10］。但具體說來，各家又有不同見解。徐仲翔［11］從骨髓基質(zhì)干細(xì)胞活性的改變指出激素性股骨頭壞死的本質(zhì)為腎陽虛。孫捷［12］等認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是熱性藥物，容易傷陰耗氣。而本病的發(fā)生又與先天稟賦有關(guān)，先天不足，衛(wèi)外不固，所以易受外邪入侵，再使用此類藥物，更加耗傷陰血，筋肉失養(yǎng)而痿廢不用。馬在山［13］則認(rèn)為本病的主要病機(jī)在于腎虛、血瘀，并將本病分為肝腎兩虛、腎虛血瘀、脾腎兩虛、氣血兩虛、氣滯血瘀五種類型。師彬等將本病中醫(yī)機(jī)制做了概括，指出氣滯血瘀、經(jīng)脈阻滯不通是股骨頭缺血性壞死的基本病機(jī)。

2.2 西醫(yī)機(jī)制 從西醫(yī)角度分析，大劑量激素可使身體功能狀況和免疫力明顯下降［14］，還可使血液呈高黏滯狀態(tài)［15］，這使得股骨頭血管內(nèi)血栓形成、髓內(nèi)微循環(huán)障礙［16］。上述原因?qū)?huì)啟動(dòng)氧化應(yīng)激［17］，導(dǎo)致微動(dòng)脈損害，靜脈瘀滯，骨內(nèi)壓升高，骨組織缺血、壞死等等一系列損害。大劑量激素還會(huì)影響骨組織代謝，使骨生成減少而吸收增加。另外，近期研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以通過Fas/CD95觸發(fā)外源性凋亡，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞失活死亡［18］。

3 丹參的藥理學(xué)研究

丹參是我國(guó)傳統(tǒng)常用中藥材，有近2000年的應(yīng)用歷史，也是國(guó)內(nèi)外藥材市場(chǎng)的重要商品。它屬唇形科，藥用部位是根及根莖?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》將丹參的功用歸納為：“祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩”。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，丹參中有水溶性和脂溶性兩大類化合物［19］，水溶性物質(zhì)以丹酚酸為代表，脂溶性物質(zhì)以丹參酮為主。丹參的大多數(shù)功效來自于這兩類物質(zhì)，包括強(qiáng)心作用［20］、擴(kuò)血管作用、增加血流量、改善微循環(huán)、抗腫瘤、抗氧化、保肝作用、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、減輕缺血再灌注損傷［21］、抗菌消炎［22］、調(diào)節(jié)組織修復(fù)與再生、保護(hù)改善腎功能等。其中丹參酮以抗菌、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)為主，而丹酚酸的抗氧化作用更突出。臨床上，丹參已用于感染性疾病、心腦血管疾病、糖尿?。?3］、中風(fēng)急癥和其后遺癥［24］、肝腎疾病等等諸多方面。丹參已經(jīng)被制成許多臨床廣泛應(yīng)用的制劑［25］，包括注射劑、口服制劑等20多種。

4 丹參療效的作用機(jī)制

4.1 疏通微循環(huán) 丹參祛瘀止痛，活血通經(jīng)，自古就有“一味丹參飲，功同四物湯”之說，丹參可以很好地改善局部微循環(huán)，是丹參注射液治療股骨頭壞死的最主要作用機(jī)制。激素性股骨頭壞死的病理變化中有一個(gè)現(xiàn)象是骨內(nèi)壓升高，骨內(nèi)高壓會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致血流障礙，加重了壞死的發(fā)生，而壞死的組織使骨內(nèi)壓繼續(xù)升高，這就造成惡性循環(huán)而不利于疾病的根治。丹參的作用就在于它可以通過降低血液黏滯度［26］、提高小動(dòng)脈的主動(dòng)關(guān)閉壓等來疏通微循環(huán)、增加灌流，緩解紅細(xì)胞腫脹，從而降低骨內(nèi)壓。這樣可以打破上述惡性循環(huán)，有效保護(hù)骨細(xì)胞。其中，丹參中所含丹參酮又可以通過抑制交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，使交感神經(jīng)的緊張性降低而使血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張。血液循環(huán)的建立是組織再生、修復(fù)的基礎(chǔ)，良好血供可促使周圍正常骨髓組織的未分化細(xì)胞隨血管進(jìn)入到壞死區(qū)內(nèi)增殖，使骨髓修復(fù)，加速骨的再生。

4.2 改善血液性能 丹參能夠改善血液狀態(tài)，調(diào)整脂肪代謝，降低血脂、血清總膽固醇；通過抑制血栓素（TXA2）的合成、拮抗血管緊張素Ⅱ［27］、抑制血小板凝聚［28］、提高纖維蛋白酶活性等讓血液處于高纖低凝狀態(tài)。血液流變學(xué)［29］檢測(cè)結(jié)果顯示：與用丹參治療前比較，全血黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞電泳時(shí)間均有明顯降低，提示丹參在改變血液性能狀態(tài)方面有不可忽視的作用。

4.3 具有類雌激素活性 丹參中的丹參酮［30］具有激素樣生物活性，而雌激素具有很好的固鈣作用，對(duì)于骨質(zhì)的保持有重要意義。利用丹參酮配合鈣劑的補(bǔ)充治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，顯示丹參酮可減慢骨吸收，減少骨丟失。此外，丹參酮IIA能夠與雌激素受體結(jié)合［31］，通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來保護(hù)血管內(nèi)皮，這與雌激素的作用類似，但是二者的保護(hù)機(jī)制不完全相同。

4.4 其他 此外，研究表明，骨髓腔注射丹參注射液能有效降低空骨陷窩率和破骨細(xì)胞數(shù)量，說明丹參可部分抑制破骨細(xì)胞數(shù)量及活性，從而對(duì)股骨頭壞死有一定的防治作用。丹參酮IIA［32］可以通過抑制RAW264.7細(xì)胞，從而減少NF-κB，抑制炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，減慢股骨頭壞死的進(jìn)展。黃杰浩［33］等認(rèn)為丹參等補(bǔ)益類中藥可以刺激BGP分泌，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性。研究丹參在組方中的作用時(shí)，有人推斷其具有抑制骨壞死的作用，這可能是通過促進(jìn)壞死股骨頭內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)高表達(dá)，從而促進(jìn)毛細(xì)血管的再生與修復(fù)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化與增殖，加速壞死股骨頭的修復(fù)過程。關(guān)于VEGF在股骨頭壞死的損傷與修復(fù)過程中的影響，其作用是雙方面的：Carlevaro等［34］研究發(fā)現(xiàn)VEGF與軟骨內(nèi)血管的生成和軟骨細(xì)胞的分化有關(guān)；Nakagawa等［35］發(fā)現(xiàn)VEGF能延長(zhǎng)成熟破骨細(xì)胞的壽命、促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收。

與西藥不同，中藥是由活性物質(zhì)群［36］構(gòu)成，通過多靶點(diǎn)、多途徑經(jīng)過整合發(fā)揮作用。一味中藥的某一方面功效，可能是其相應(yīng)活性物質(zhì)多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì)、放大、選擇、嵌合等等。就丹參在保護(hù)股骨頭中的作用來說，這個(gè)終末效應(yīng)主要是優(yōu)勢(shì)作用，這種選擇性可以很好地促成其治療作用，從而使藥效集中。

5 丹參與其他療法的組合應(yīng)用

臨床或?qū)嶒?yàn)室運(yùn)用丹參治療激素性股骨頭壞死時(shí)很少單用一味丹參，經(jīng)常與其他藥物配伍，但除了在方劑中的配伍運(yùn)用外，還有很多與其他療法相結(jié)合的新方法新技術(shù)。張?zhí)旌辏?6］等改善給藥途徑，通過家兔實(shí)驗(yàn)證實(shí)骨髓腔注射丹參能取得較好股骨頭壞死的預(yù)防效果。梁翔［10］等將丹參加腧穴熱敏灸療法用于臨床，收效良好。熱敏灸療法能夠促進(jìn)經(jīng)氣運(yùn)行，使氣至病所，再配合丹參活血化瘀的特點(diǎn)，可以增加療效。張廣順［37］用經(jīng)導(dǎo)管灌注丹參注射液治療了380例股骨頭壞死，通過多年的臨床實(shí)踐，肯定了該療法的確切療效。李為［38］等采用植入型丹參緩釋劑聯(lián)合髓芯減壓術(shù)探究激素性股骨頭壞死兔BMP-2、PPAR-C表達(dá)的影響，并證實(shí)該方法可以調(diào)節(jié)壞死股骨頭內(nèi)BMP-2及PPAR-C的表達(dá)，促進(jìn)局部骨質(zhì)再生與修復(fù)。徐洋［39］用丹參川芎嗪注射液治療早期股骨頭壞死，總結(jié)認(rèn)為丹參川芎嗪可以改善股骨頭微環(huán)境，加速血液循環(huán)，增加氧供給，促進(jìn)新骨生成。施志雄［40］運(yùn)用丹參粉劑治療高血壓患者發(fā)現(xiàn)其能降低自由基水平，提高纖溶活性，從側(cè)面提示丹參的功效與股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制吻合。李曉明［41］等采用浸泡有丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉的自體松質(zhì)骨和同種異體骨的混合骨進(jìn)行打壓植骨，其療效顯示優(yōu)于單純使用髓芯減壓打壓植骨，開辟了治療新思路。

總的來說，股骨頭壞死的自然病程是骨骼結(jié)構(gòu)的塌陷［42］，所以早期診斷并選擇合適療法干預(yù)，對(duì)于疾病的預(yù)后很重要。丹參對(duì)于激素性股骨頭壞死有確切療效，可應(yīng)用于臨床，并可搭配其他療法共同施治，從而提高療效，相互協(xié)同。至于其作用機(jī)制，主要是改善微循環(huán)、降血脂、抑制凝血系統(tǒng)而增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)、抑制破骨細(xì)胞而增強(qiáng)成骨細(xì)胞、發(fā)揮類雌激素作用等等諸多方面?？梢哉J(rèn)為丹參能夠針對(duì)激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制的各環(huán)節(jié)發(fā)揮其各種功效，從而全方位抑制了該病的發(fā)生與發(fā)展，是治療本病的理想藥物。甚至有人猜想丹參是否能阻止髓內(nèi)細(xì)胞的脂化基因表達(dá)，但此尚無分子生物學(xué)的證據(jù)［43］。不過，對(duì)于本病的中醫(yī)藥治療，目前大多還處于實(shí)驗(yàn)研究之中，并且治療只是對(duì)于激素性股骨頭壞死的早中期療效明顯，晚期患者仍要借助西醫(yī)手術(shù)治療。然而單純通過局部手術(shù)干預(yù)難以真正阻斷其發(fā)展［44］，因此又常配合藥物療法共同干預(yù)。所以，丹參在激素性股骨頭壞死的防治中應(yīng)用空間很大，可在實(shí)驗(yàn)研究和臨床上不斷探索、發(fā)展。

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（2013-12-18收稿 責(zé)任編輯：曹柏）

Overview of Studies on the Efficacy and M echanism of Danshen to Cure Steroid-induced Avasulat Necrosis of the Fcromal Head

Bai Ying，Peng Long，Li Shanjun，Li Xuesong，reviewed by Xu Ya
（Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

This essay discusses themechanismsof steroid-induced avasulat necrosis of the fcromal head from the aspectsof both Chinese medicine and Westernmedicine by summarizing the relevant literatures.It introduces the pharmacology studies on Danshen and analyzes its efficacy andmechanism to treat SANFH，which is dredging themicrocirculation，improving blood performance and exerting Estrogen effect.Also it summarizes the effect of Danshen coupling with other therapies to cure SANFH.

Danshen；SANFH；Mechanism；Summary

R274.9；R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.040

國(guó)家級(jí)大學(xué)生課題“六味地黃丸及丹參對(duì)激素性股骨頭壞死的預(yù)防作用比較”（編號(hào)：201310026025）

白穎（1991.6—），女，碩士，中醫(yī)七年制（科研方向），E-mail：294879839＠qq.com