毛 璐

0 引言

萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素是化學(xué)結(jié)構(gòu)相近的糖肽類抗生素，主要作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，抑制細(xì)胞壁的蛋白質(zhì)合成，同時(shí)對(duì)胞質(zhì)中RNA的合成也具有抑制作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌和桿菌具有較強(qiáng)的抗菌作用。萬(wàn)古霉素為進(jìn)口藥，去甲萬(wàn)古霉素為國(guó)產(chǎn)類似藥，兩者療效及不良反應(yīng)相似，但去甲萬(wàn)古霉素的價(jià)格較萬(wàn)古霉素低［1］。目前，萬(wàn)古霉素仍然被美國(guó)感染病學(xué)會(huì)推薦作為多種部位甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的首選用藥［2］。文獻(xiàn)報(bào)道，萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素的主要不良反應(yīng)為皮膚過(guò)敏反應(yīng)、腎功能損害、肝功能損害等［3］。本文收集兩藥引起的白細(xì)胞減少病例，分析其特點(diǎn)，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 方法

收集我院2008年1月至2013年3月上報(bào)的萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素相關(guān)的白細(xì)胞減少病例，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù):白細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜4.0 ×109/L［4］，排除其他因素，藥物與白細(xì)胞減少的因果關(guān)系為可能及以上病例。對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例年齡、性別、診斷、用藥劑量和時(shí)間、并用藥物，臨床表現(xiàn)、用藥前后血常規(guī)的變化、不良反應(yīng)發(fā)生后的處理及預(yù)后等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 病例一般資料 共收集與兩藥相關(guān)的白細(xì)胞減少病例11例，其中男9例，女2例，患者年齡最大71歲，最小25歲，中位數(shù)為54歲。

2.2 用藥情況 其中2例患者在治療期間順序使用了去甲萬(wàn)古霉素和萬(wàn)古霉素。單獨(dú)使用去甲萬(wàn)古霉素的患者1例，單獨(dú)使用萬(wàn)古霉素5例，3例患者治療期間合并使用了其他抗感染藥物，分別為亞胺培南西司他丁1例，頭孢曲松1例，頭孢他啶1例。

所有患者均為明確的骨感染患者，共送檢9例，其中2例感染明確但分泌物培養(yǎng)結(jié)果為陰性，其余7例根據(jù)細(xì)菌分泌物培養(yǎng)結(jié)果用藥，其中耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌4例，耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌2例，高濃度慶大霉素耐藥糞腸球菌1例，屎腸球菌1例。根據(jù)我院院內(nèi)感染細(xì)菌分布及骨感染治療指南，11例患者用藥基本合理，并未發(fā)現(xiàn)典型的不合理用藥。患者萬(wàn)古霉素用量均為1g q12h，去甲萬(wàn)古霉素用量均為0.8 g q12h，溶媒均采用0.9%250 mL NS，滴注時(shí)間均1 h。均符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定。發(fā)生不良反應(yīng)的藥品批號(hào)均不同，其中2009年1例，2010年3例，2011年2例，2012年4例，2013年截止3月1例?？梢耘懦幤焚|(zhì)量問(wèn)題引發(fā)的不良事件。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)發(fā)生最短為累積用藥后10 d，最長(zhǎng)為24 d，中位數(shù)時(shí)間為14 d。出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)累積用藥，最少為20 g，中位數(shù)劑量為28 g，白細(xì)胞減少情況均為輕度～中度，未發(fā)現(xiàn)重度白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞缺乏病例。1例患者合并發(fā)熱，該患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療感染，用藥12 d后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫:38.8℃，注射賴氨比林后體溫降至37.8℃，之后每日晚間體溫最高可達(dá)39℃，清晨體溫正常，用藥13 d時(shí)查血常規(guī)WBC:2.73×109/L，N%38.1%，L%41.4%，MONO%20.5%，CRP正常。未停用萬(wàn)古霉素，給予鹽酸小檗胺口服112 mg tid，用藥15 d血常規(guī) WBC:2.53×109/L，N%35.5%，次日停用萬(wàn)古霉素，換用依替米星繼續(xù)抗感染，換藥當(dāng)日下午體溫降至正常，之后體溫一直正常。停藥4 d后復(fù)查血常規(guī)WBC:4.47×109/L，N%51.5%。其余10例患者除化驗(yàn)白細(xì)胞減少外，無(wú)其他明顯自覺(jué)癥狀。

2.4 轉(zhuǎn)歸 發(fā)生不良反應(yīng)后，所有病例均停藥處理，8例患者同時(shí)給予鹽酸小檗胺112 mg tid治療，其中3例加用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，2例加用維生素B4片劑口服。11例患者中除3例患者停藥后未復(fù)測(cè)血常規(guī)外，其余8例患者均在1周內(nèi)白細(xì)胞恢復(fù)正常。最短2 d，中位數(shù)時(shí)間為3 d。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間 有文獻(xiàn)報(bào)道，萬(wàn)古霉素引起的白細(xì)胞減少癥通常出現(xiàn)在治療1周或數(shù)周后，總劑量 ＞25 g［5］，與本次調(diào)查的結(jié)果相似。藥源性的白細(xì)胞減少癥被視為由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，或?qū)撬璧闹苯右种圃斐傻?。其特點(diǎn)為發(fā)病晚，發(fā)生可逆性白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少，停藥后白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在2～5 d可恢復(fù)正常。由于患者白細(xì)胞減少，多無(wú)其他伴隨癥狀，患者臨床感染控制情況尚可，醫(yī)生可能忽略血常規(guī)的定期檢測(cè)，可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少不良反應(yīng)延遲的情況。如某骨感染患者，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，選擇去甲萬(wàn)古霉素抗感染，由于病情平穩(wěn)，僅在用藥后第8天時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，WBC 6.48×109/L，N%75%。之后患者一直每日規(guī)律性使用去甲萬(wàn)古霉素抗感染治療，未出現(xiàn)明顯不適。用藥23 d時(shí)，藥師提示醫(yī)生該患者用藥時(shí)間長(zhǎng)，應(yīng)警惕白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)發(fā)生?；颊弋?dāng)日復(fù)測(cè)血常規(guī)，WBC 2.65×109/L，N%60%。由于患者治療期間未使用其他藥物，可排除其他因素，可以判定患者的白細(xì)胞減少很可能與去甲萬(wàn)古霉素有關(guān)。推測(cè)該患者實(shí)際出現(xiàn)白細(xì)胞減少不良反應(yīng)應(yīng)發(fā)生在8～24 d之間，由于未及時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)而未及時(shí)發(fā)現(xiàn)。因此，可能實(shí)際開(kāi)始發(fā)生白細(xì)胞減少的中位數(shù)時(shí)間較調(diào)查結(jié)果的14 d短。

3.2 不良反應(yīng)的表現(xiàn) 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者并無(wú)自覺(jué)癥狀，所有患者僅1例合并發(fā)熱。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)萬(wàn)古霉素引起的白細(xì)胞減少并不伴藥物熱，少數(shù)患者出現(xiàn)乏力、低熱、咽痛［6］等不典型癥狀。本次調(diào)查合并藥物熱的患者僅1例，與文獻(xiàn)報(bào)道的癥狀及轉(zhuǎn)歸類似［7］。因此，結(jié)果表明，萬(wàn)古霉素所致白細(xì)胞減少合并藥物熱的患者較單純白細(xì)胞減少的患者更為罕見(jiàn)，這種患者往往被誤認(rèn)為臨床感染復(fù)發(fā)，干擾不良反應(yīng)的判斷，更易造成誤診及病情延誤。

3.3 不良反應(yīng)的發(fā)生率 萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)提示，其血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括:貧血，白細(xì)胞減少，血小板減少，嗜酸性粒細(xì)胞增多，發(fā)生率為0.1% ～2%。去甲萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)提示:個(gè)別患者尚可發(fā)生一過(guò)性周圍血象白細(xì)胞降低。但未提及發(fā)生率，也未提及發(fā)熱的不良反應(yīng)。我院骨科(包括創(chuàng)傷骨科、矯形骨科、脊柱外科)的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，該不良反應(yīng)的發(fā)生率高于萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)提示的數(shù)據(jù)。萬(wàn)古霉素引起中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率約為2%，有報(bào)道認(rèn)為其發(fā)病率更高，約18%的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4 000/mm3，8%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(＜1 000/mm3)［7］。提示藥品生產(chǎn)廠家及國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)應(yīng)及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)，以起到提示和安全用藥的目的。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn) 調(diào)查發(fā)現(xiàn)所有的白細(xì)胞減少均為臨床藥師首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)告。這與臨床醫(yī)生對(duì)該藥的不良反應(yīng)不熟悉、不敏感有關(guān)。所有患者用藥時(shí)間均較長(zhǎng)，均為骨科感染病例。這可能是由于骨感染需要靜脈治療4～6周，一般在明確病原菌后，推薦進(jìn)行單藥長(zhǎng)程治療［8］。因此，需要臨床藥師及醫(yī)師特別關(guān)注骨感染長(zhǎng)期靜脈使用萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素的患者，警惕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師可以在患者開(kāi)始使用該藥物時(shí)，建立藥歷或電子日志，連續(xù)用藥10～14 d時(shí)，自動(dòng)提醒監(jiān)測(cè)血常規(guī)，如患者未發(fā)生不良反應(yīng)，之后可以每3～5 d監(jiān)測(cè)1次，以便及早發(fā)現(xiàn)，及早處理。對(duì)于用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)而感染未控制的患者，藥師可以協(xié)助醫(yī)生根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他藥物替代，如利奈唑胺、氨基糖苷類或喹諾酮類抗生素，不推薦更換替考拉寧。臨床觀察多數(shù)患者停用萬(wàn)古霉素后，血常規(guī)可在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)，并不影響后續(xù)的抗感染治療。白細(xì)胞減少不良反應(yīng)情況較重者，可以配合使用升白藥物，大多數(shù)患者停藥后，白細(xì)胞在短期內(nèi)可恢復(fù)正常。在此期間應(yīng)囑患者多注意休息，避免勞累著涼，減少機(jī)會(huì)感染的發(fā)生。

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