劉燕林，胡曉華，徐金枝

精神分裂癥患者認知功能損害及康復的研究進展

劉燕林1，胡曉華1，徐金枝2

本綜述從神經病理和神經生化角度對精神分裂癥患者認知功能損害特點及可能機制進行分析，并概述其康復治療。

精神分裂癥；認知功能損害；康復

精神分裂癥患者的認知功能障礙，特別是注意障礙和記憶障礙是早發(fā)性癡呆的重要組成部分[1]。1970年代初，Gallhofer等[2]指出，精神分裂癥不僅包括陽性癥狀和陰性癥狀，還有認知功能障礙，而認知功能障礙長期未被重視。下面就精神分裂癥患者認知功能障礙的相關研究綜述如下。

1 精神分裂癥患者認知功能障礙的表現(xiàn)

1.1 注意障礙

注意障礙主要反映在2個方面：視覺和聽覺。注意障礙是造成信息加工困難的重要原因。表現(xiàn)為：注意分散及監(jiān)控性注意障礙；注意專注和轉移困難；選擇性注意障礙；覺醒度降低。在有關注意的研究中最引人注目的是警覺（即在持續(xù)活動中保持對某種刺激有較高反應性的能力）或稱“持續(xù)注意的研究”。目前認為其主要與額葉損傷有關。研究表明，不僅精神分裂癥患者在連續(xù)操作測驗中存在明顯的注意保持困難，分裂型人格障礙患者也有類似缺陷[3]。此外，精神分裂癥患者的一級親屬也存在不同程度的注意保持困難。

1.2 記憶障礙

精神分裂癥患者的記憶障礙往往具有穩(wěn)定性特征，提示海馬功能存在缺陷[4]。精神分裂癥患者的記憶障礙包括長時記憶障礙、短時記憶、瞬時記憶障礙和工作記憶障礙。其中，工作記憶障礙為其主要表現(xiàn)。研究表明，不僅精神分裂癥患者存在工作記憶缺陷，分裂型人格障礙患者及精神分裂癥患者的一級親屬也存在明顯的工作記憶缺陷，提示言語工作記憶可能是該病的一種遺傳標志。

1.3 執(zhí)行功能

執(zhí)行功能反映分析、概括和推理等能力，主要包括制定和解決問題困難，涉及到多種認知功能的聯(lián)合。神經影像學研究提示其涉及前額葉、扣帶回等多個腦區(qū)。也有研究認為，精神分裂癥患者執(zhí)行功能損害可能與血清同型半胱氨酸的代謝失衡有關。對精神分裂癥患者執(zhí)行功能的深入分析，多運用神經心理學測驗如威斯康星卡片分類（WCST）測驗和倫敦塔（London Tower Test）等工具進行?；颊咴谶@些測驗中常表現(xiàn)出某些特異性損害，如在WCST測驗中，患者常表現(xiàn)出完成分類數(shù)下降和持續(xù)錯誤數(shù)增加。難以制定、完善、形成和執(zhí)行各類計劃，解決問題和定勢轉換出現(xiàn)困難，糾錯能力下降，對目標性任務的執(zhí)行也存在困難。

1.4 言語流利

表現(xiàn)為患者自發(fā)產生詞匯的能力降低。測試可分為語音性言語測試和語義性言語流利測試，后者被研究證實在精神分裂癥中存在不存程度的缺陷，且與陰性癥狀及藥物療效相關，患者在這類測試中所能說出的詞匯數(shù)目減少或在言語記憶測試中能正確回憶的詞減少。但有關語音性流利測試的研究并無一致結果。

1.5 精神運動

暫態(tài)功角弱穩(wěn)定模式辨識及其協(xié)調緊急控制策略//崔曉丹,張紅麗,方勇杰,李碧君,李威,牛拴保//(1):91

精神分裂癥患者的精神運動障礙主要指運動啟動和運動計劃困難，表現(xiàn)為運動反應時間延長，復雜運動能力降低，而運動速度多正常。通常采用數(shù)字符號、連線等測驗進行測評。患者在這些測試中表現(xiàn)出完成任務所需時間延長，任務開始困難。電生理研究顯示，患者皮質副運動區(qū)準備電位幅度降低，提示此區(qū)域活動減低可能與此有關。

1.6 社會認知缺陷

社會認知的概念十分復雜，目前并無一致的定義，它主要指在社會活動中對他人的思維、情感進行理解、預測，并能做出恰當反應的能力，尤其是在不同的甚至陌生的社會環(huán)境下對自身和他人做出適宜行為的能力。精神分裂癥患者的社會認知缺陷主要表現(xiàn)在人際關系問題上，對人際問題的產生和評價能力較差。同時也往往存在社會常識缺乏，有人認為是由于精神分裂癥患者長期與社會隔絕，缺乏知識來源所致，但也有人認為社會常識缺乏是一個獨立的精神分裂癥的易患癥狀。社會常識缺乏其實也是導致人際關系問題解決困難的原因。社會認知研究中有關情緒認知領域的觀點則認為，精神分裂癥患者常存在明顯的面部表情知覺障礙，患者對面部表情的情形屬性（高興、悲傷、憤怒、驚恐等）的判別正確率明顯低于正常人[4]。尤其是對于負性情緒的甄別能力更差，并且存在性別差異，男性患者比女性患者的情緒認知缺陷更嚴重，這可能是臨床上女性患者的社會功能比男性患者要好的原因之一[5]。社會認知已成為預測精神分裂癥功能恢復結果和精神分裂癥的內表型標志之一。

1.7 空間認知活動

常涉及空間定位、視覺再認、軌跡追蹤及表象轉換等認知加工過程，且涉及感覺系統(tǒng)（軀體感覺和視覺）和皮質-皮質下運動區(qū)?？臻g認知活動以表象為核心，對視覺空間信息進行處理和加工。國內外的相關研究表明，精神分裂癥患者空間認知功能受損可能為一種更嚴重的高級認知功能障礙[6]。

2 認知功能障礙的生物學基礎

2.1 神經病理學基礎

近年來，Johnstone等[7]通過CT掃描，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的腦室擴大，分析認為精神分裂癥患者可能存在腦結構的原發(fā)性異常。James等[8]認為，大腦顳葉和額葉的不同區(qū)域及附近的皮質下結構的改變可能與精神分裂癥患者的認知功能損害有一定關系。Snitz等[9]認為大腦的這種改變在患者第一次發(fā)病前就已存在，而且主要是發(fā)生在前額葉的改變。近二十年來，還有人使用功能性磁共振成像技術（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正電子發(fā)射斷層成像術（positron emission tomography，PET）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及單光子發(fā)射計算機斷層成像術（singlephoton emission computed tomography，SPECT）等研究患者功能異常和腦影像學之間的關系，有結果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的特征變化是前額葉皮質活動異常低下，且陰性癥狀嚴重程度與其相關。Molina等[10]的研究認為額葉功能缺陷可能與精神分裂癥的發(fā)生有關，支持了精神分裂癥神經發(fā)育存在缺陷的理論。Achim等[11]通過對近20項原始研究進行的定量綜述發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙與多個腦區(qū)的異?；顒佑嘘P，如左前額葉、雙側中顳葉、左側小腦及丘腦。因此皮質-丘腦-小腦-皮質環(huán)路的不正?；顒颖徽J為是精神分裂癥認知功能障礙的神經病理學基礎，但具體機制尚需進一步探索。目前，人們對認知功能損害和腦區(qū)的具體定位關系還不清楚，二者之間的關系尚未闡明，還需更多的研究手段進行深入探討。

2.2 神經遞質基礎

隨著神經生化的發(fā)展，神經遞質的傳遞異常假說在精神分裂癥的病理機制中受到重視，而這些遞質的參與可能是精神分裂癥的生物學基礎。

2.2.2 乙酰膽堿受體（acetylcholine，Ach）有研究證實，皮質膽堿乙酰轉移酶活性與精神分裂癥患者認知功能損害的程度存在負相關關系。膽堿能受體激動劑及膽堿酯酶抑制劑用于精神分裂癥患者可以提高其認知[12]。

去甲腎上腺素和谷氨酸分別在執(zhí)行功能和學習記憶功能中具有重要作用。有研究認為谷氨酸中興奮性氨基酸轉運體2能影響前額葉的認知功能，興奮性氨基酸轉運體2 G等位基因是與工作記憶和執(zhí)行功能受損有關[18]。

另外，有學者認為在大腦發(fā)育過程中5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）數(shù)量的減少能引起突觸總數(shù)的減少，從而導致精神分裂癥患者認知功能受到損害。其研究結果表明，在神經發(fā)育的重要階段，5-HT的缺失會導致長期的腦影像學和行為的異常表現(xiàn)。總之精神分裂癥患者認知功能損害與神經遞質DA、Ach、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、谷氨酸鹽和5-HT等有重大聯(lián)系。

3 認知功能障礙的康復

精神分裂癥患者發(fā)病早期的認知功能障礙雖然相對穩(wěn)定，治療起來卻很困難。藥物治療和心理學干預措施能提高操作功能，但難以達到正常水平，不可能完全修復基礎神經系統(tǒng)的損害。

3.1 藥物治療

目前許多研究認為精神分裂癥患者的認知功能缺陷可通過非典型精神病藥物治療而獲得改善。非典型抗精神病藥物是5-HT受體拮抗劑，尤其對5-HT2a受體具有高選擇性。對DA受體，膽堿能受體的親和力均低于傳統(tǒng)抗精神病藥。有研究認為，非典型抗精神病藥物可改善精神分裂癥患者認知功能。但這些研究的在藥物劑量方面，設計不夠嚴格，結論有待進一步驗證。Hagan等[13]認為抗精神病藥物改善認知功能的療效可能被夸大，可能這些改善與患者精神癥狀的緩解和藥物的副作用?。ㄖ饕强鼓憠A能作用小和錐體外系反應?。┯嘘P，而且一些臨床前期研究并未發(fā)現(xiàn)這類藥物能改善認知功能。雖然關于抗精神病藥物改善認知功能問題上存在爭議，但更多報道支持非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者的認知功具有改善作用，改善的程度不盡相同。

還有一些輔助藥物如尼古丁能治療注意困難；安帕金（Ampakines）、多奈哌齊（Donepezil）和坦度螺酮（Tandospirone）能治療記憶問題；N-甲基-D-天門冬氨酸受體激動劑輔助治療認知癥狀[14]；還有研究表明催產素能改善社會知覺而達到改善認知功能的作用[15]。

3.2 認知康復治療

認知康復通過改變環(huán)境或改善解釋和再處理信息方面的障礙來提高患者日常的功能性能力，是一個干預系統(tǒng)。

認知康復也稱為神經心理康復。因為在臨床神經心理學快速發(fā)展的基礎上，認知康復越來越多地運用神經心理學的理論與方法。對認知障礙患者進行評估和康復訓練。具體如支持性心理治療、行為治療、認知矯正治療、家庭治療、集體心理治療等。Twamley等[15]對精神分裂癥認知康復效果進行了最全面的文獻復習（綜述了17項隨機對照試驗），認為認知康復確實是能起到一定作用，但即使是研究設計最好的試驗，其改善也不超過25%。在持續(xù)性效果方面，Wykes等[16]對患者進行了半年隨訪，發(fā)現(xiàn)康復組患者所獲得的威斯康星卡片分類測驗進步消失了，且康復組和對照組在計劃綜合比分和認知靈活性方面無顯著性差異，而在記憶和數(shù)字廣度2個方面有正面作用。有研究表明，改善精神分裂癥患者認知功能的最佳方法可能需要聯(lián)合認知矯正和認知增強藥物[17]。還有研究表明煙堿受體激動劑與認知訓練結合可以加速訓練效果[18]。也有研究證明在各種腦功能紊亂的動物模型中，環(huán)境富集（environmental enrichment）和鍛煉（exercise）對康復有有益的影響，包括認知增強、延遲疾病發(fā)病、增強細胞可塑性和相關的分子過程[19]?？偟膩碚f，認知康復干預措施能起到某種程度的療效，但還不令人滿意，還需要做更多工作來使干預措施幫助患者恢復健康。

3.3 其他治療

Mogg等[20]應用重復經顱磁刺激（rTMS）對精神分裂癥進行雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，治療組stroop測驗中執(zhí)行功能顯著進步。有研究將以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者隨機分為研究組和對照組發(fā)現(xiàn)，研究組在高頻rTMS刺激后，P300波幅指標顯著提高，提示大腦興奮性增高，且記憶力和注意力改善[21]。

4 研究展望

目前如何改善精神分裂癥，仍存在許多有待深入研究并解決的問題，如對精神分裂癥患者認知功能損害與腦區(qū)的定位關系尚不明了。而且大量證據(jù)表明精神分裂癥患者存在神經發(fā)育異常并可能同時存在神經退行性變的過程[22]。神經心理學、精神藥理學、影像學等研究盡管還存在著各種局限性，但為我們全面了解精神分裂癥患者的大腦功能損害提供了有價值的信息。下一步的研究如能結合神經生物學和認識心理學的知識，有可能進一步探明精神分裂癥的病理過程和發(fā)病機制，為臨床康復治療提供更有針對性的理論基礎和參考依據(jù)。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741;R749

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.020

1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心武漢市心理醫(yī)院武漢430013 2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經內科武漢430030

武漢市衛(wèi)生局項目（No.WG12D02）

2014-06-10

胡曉華jhxh65@163.com