李清金 黃宣銀 柯來順 綜述 本刊審校

國外研究顯示抑郁癥的終生患病率是5.2%～16.2%[1]，國內研究顯示抑郁癥終生患病率為6.05%[2]；其中罹患重度抑郁癥的概率為4.3%～5.32%[3]。抑郁癥1年復發(fā)率為32.6%，5年復發(fā)率為46.4%，10年復發(fā)率則高達75%[4-5]。1993年世界衛(wèi)生組織、世界銀行和美國公共衛(wèi)生學院的全球疾病負擔(Global Burden of Disease，GBD)的研究顯示，1990年抑郁癥已經(jīng)占全球疾病負擔第五位，占GBD的3.46%；而在2001年抑郁癥占GBD的11.9%，占傷殘調整生命年(Disability-adjusted Life Years，DALY)的16.4%。目前針對抑郁癥的治療主要包括抗抑郁癥藥物治療、心理治療以及物理治療，后者主要包括無抽搐電休克治療(Modified Electroconvulsive Therapy，MECT)、經(jīng)顱磁刺激治療(Transcranial Magnetic Stimulate，TMS)。由此可見，抑郁癥的治療方法較多，然而抑郁癥仍存在高患病率、高復發(fā)率、預后較差，經(jīng)濟負擔大的問題[1-3],本文就抑郁癥的不同治療措施的作用機制展開綜述，旨在為抑郁癥臨床選擇治療方案提供參考意見。

1 藥物治療

1.1 單胺氧化酶抑制劑、可逆性選擇性單胺氧化酶抑制劑 單胺氧化酶抑制劑(Monoamine Oxidase Inhibitors，MAOIs)的主要作用機制是通過抑制單胺氧化酶(MAO)的酶活性，從而減少單胺類神經(jīng)遞質(Monoamine Neurotransmitters, MN)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System，CNS)內的氧化分解，提高神經(jīng)遞質在神經(jīng)突觸間的濃度，從而發(fā)揮抗抑郁治療作用。其代表藥物有異丙肼、沙夫肼、苯乙肼等，其中異丙肼是第一個用于治療抑郁癥的藥物。但是，這類藥物副作用多且容易導致肝臟損害、高血壓危象等不良反應，20世紀70年代中后期則基本被臨床棄用。80年代則出現(xiàn)了以嗎氯貝胺為代表的可逆性選擇性單胺氧化酶抑制劑(RIMAs)，雖然該類藥物克服了MAOIs的一些如肝臟毒性、奶酪效應等不可逆性缺陷，且沒有明顯的抗膽堿作用，但該類藥物需要經(jīng)過肝臟CYP酶代謝，這與氯丙咪嗪、丁螺環(huán)酮、卡馬西平等藥物有相互作用，與其聯(lián)用時要慎用。其不良反應主要有頭痛、失眠、體位性低血壓等。

1.2 三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic Antidepressants, TCAs)主要作用機制是通過抑制5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)和去甲腎上腺素(Noradrenaline, NE)再攝取來實現(xiàn)的。代表藥物有丙咪嗪、氯丙咪嗪、氯米帕明、多慮平和阿米替林等。該類藥物抗抑郁效果明顯優(yōu)于MAOIs，但由于其不良反應多，如口干、便秘、尿潴留、視力模糊及眼內壓升高等抗膽堿副作用，還有如心律失常、體位性低血壓、傳導阻滯等心血管的不良反應，且該類藥起效慢、需要每日多次給藥，導致患者的依從性差，容易放棄繼續(xù)治療，20世紀90年代被新型抗抑郁藥所取代。

1.3 四環(huán)類抗抑郁藥 該類藥作用機制與TCAs類似，大多是通過抑制NE再攝取，選擇性阻滯NE的再攝取，提高中樞系統(tǒng)NE的活性，從而改善患者的情緒。代表藥物有馬普替林、瑞波西汀和米安色林等，具有起效快、耐受性好，抗膽堿能作用小、心臟毒性小的特點。常見不良反應有口干、便秘、尿潴留、體位性低血壓等。

1.4 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 5-羥色胺再攝取抑制劑類(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)藥物主要作用機制是對5-HT高選擇性再攝取抑制，對其他神經(jīng)遞質影響小，與傳統(tǒng)藥物相比，療效肯定，耐受性好，安全性較高，對患者的生活、工作影響少，是目前被廣泛用作抗抑郁治療的一線用藥。代表藥物以“五朵金花”為主，分別是氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林、氟伏沙明。但這類藥與MAOIs合用時，易導致中毒性5-HT能亢進癥狀，主要表現(xiàn)為精神錯亂、反射亢進、高熱、腹瀉、意識障礙，甚至死亡。因此在給服用MAOIs的患者更換用藥策略時，如擬用SSRIs，須在停用MAOIs2～5周后方可服用。另外，SSRIs相比TCAs心臟毒性更少，也沒有抗膽堿能效應和鎮(zhèn)靜，可有失眠、頭痛、頭暈、錐體外系反應等不良反應。

1.5 選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑 其作用機制是對5-HT和NE兩種中樞神經(jīng)遞質及受體產生作用，增強神經(jīng)中樞5-HT和NE的功能，發(fā)揮抗抑郁作用。代表藥物有米氮平、文拉法辛和度洛西汀等。有研究顯示文拉法辛抗抑郁治療起效快[5]，且有較好的抗抑郁作用，適用于抑郁癥伴焦慮的患者長期維持治療。度洛西汀治療機制與文拉法辛相近，療效可，顯效快，對SSRIs類治療無效者更換此藥仍有較好療效[6]，而且能改善軀體化癥狀，不良反應輕，患者服藥依從性較高。

1.6 腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥該類藥以米氮平為代表，其治療機制是增強NE和5-HT能的神經(jīng)元功能并特異性阻斷5-HT2、5-HT3受體，拮抗CNS腎上腺素能神經(jīng)突觸前α受體，提高NE和5-HT的水平。有研究表明，該藥有較強鎮(zhèn)靜功效，有助于改善抑郁患者的睡眠障礙[7]。

1.7 其它非典型抗抑郁藥物 非典型抗抑郁藥物種類繁多，有多巴胺(Dopi Amine，DA)的選擇性抑制劑代表藥物安非他酮，也有既是阻斷突觸前神經(jīng)元對5-HT的重攝取，又是突觸后5-HT2受體的拮抗劑代表藥物奈發(fā)唑酮，還有可同時抑制突觸前膜對NE、5-HT、DA的重吸收代表藥物路優(yōu)泰，這些藥物均可不同程度地運用于臨床抗抑郁治療。但由于非典型抗抑郁藥物的副作用較多，在臨床上比較少用，比如奈發(fā)唑酮由于其較強的肝損害不良反應而逐漸退出市場。

總之，傳統(tǒng)抗抑郁藥中MAOIs和TCAs的心臟毒性大、過量易致死，且起效慢，一般需2周以上，臨床上逐漸摒棄這類藥物。 新藥如SSRIs雖然具有療效肯定，耐受性好，安全性較高特點，但仍有起效慢，一般用藥后4～6周才產生明顯效應，青少年用藥自殺風險增加，體重增加、性功能障礙和撤藥反應等問題。

2 心理治療

心理治療常用于有明顯社會因素作用的抑郁發(fā)作患者及輕度抑郁癥患者或者恢復期患者。常用的心理治療方法有心理支持治療、認知療法、行為療法、人際心理治療、婚姻及家庭治療等。其中支持性心理治療，是通過傾聽、解釋、指導、鼓勵和安慰等幫助患者正確認識和對待自身疾病，積極主動配合治療。心理治療可以幫助患者識別和改變認知的歪曲，矯正患者不良的行為，提升其人際交往能力和心理適應能力，提高患者家庭和婚姻生活的滿意度，從而減輕或者緩解患者的抑郁狀態(tài)。

抑郁癥的心理治療雖然在臨床上取得了一定的療效[8]，但存在治療方案不統(tǒng)一，療程不確定，且心理治療的實施者大多為非臨床心理醫(yī)生或者精神科醫(yī)生[8-9]，這些問題導致實施心理治療缺乏統(tǒng)一的規(guī)范標準，療效評估存在差異，同時也限制了抑郁癥的心理治療理論的發(fā)展。

3 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激(TMS)由Barker[10]等于1985年首先提出，作為一種無痛，無創(chuàng)性的皮質刺激方法具備操作簡單、安全可靠的特點，很快被臨床所引用。重復經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)是在TMS的基礎上發(fā)展起來的新型神經(jīng)電生理技術。rTMS與TMS均是應用脈沖磁場作用于腦組織，誘發(fā)出一定的感應電流，使神經(jīng)細胞去極化，產生誘發(fā)電位。然而rTMS還可以在神經(jīng)元不應期時進行刺激，主要是通過高頻率、高強度rTMS來興奮水平走向的連接神經(jīng)元，產生興奮性突觸后電位總和，而無抑制性突觸后電位產生，使皮質之間的興奮抑制聯(lián)系失去平衡。rTMS的不同頻率刺激可能對皮質代謝及腦血流有不同影響，特別是高頻率(15～25Hz)可能導致局部代謝水平增強，這些效應均顯示rTMS對抑郁癥具有潛在治療作用。

目前已有不少關于rTMS治療抑郁癥的研究，但結論并不一致，抗抑郁機制尚不明確。如Bares等[11]研究顯示:rTMS治療組和文拉法辛緩釋劑治療組有效率分別為33%和39%,治愈率分別為19%和23%,認為低頻右側rTMS對難治性抑郁癥的療效與文拉法辛緩釋劑相當。Fitzgerald等[12]研究卻顯示:低頻右側rTMS刺激與高頻左側rTMS刺激療效相同,均優(yōu)于假刺激。后來Fitzgerald等[13]還發(fā)現(xiàn)對低頻右側治療無效的難治性抑郁患者施以高頻左側rTMS治療,部分患者有效,并認為不同治療方式存在個體差異。張詠梅等[14]發(fā)現(xiàn)重復經(jīng)顱磁刺激能有效治療抑郁癥。還有報道稱，rTMS能延長抑郁癥患者快速眼動(Rapid Eye Movement,REM)睡眠和非REM周期，提示rTMS可能通過影響抑郁癥患者的睡眠節(jié)律及生物周期來達到抗抑郁的作用。

4 電休克治療

電休克治療(Electroconvulsive Therapy, ECT)是通過短暫適量的電流刺激大腦，引起病人意識喪失，皮層廣泛性腦電發(fā)放和全身性抽搐，以達到控制精神癥狀的一種治療方法。但由于ECT的副作用多，如激烈抽搐所致肌肉疼痛，明顯的恐懼感、痛苦體驗等，目前臨床上已對傳統(tǒng)的ECT進行改良，即在電痙攣治療前加用靜脈麻醉藥和肌肉松弛劑，使患者抽搐明顯減輕且無恐懼感，故稱無抽搐電休克治療(MECT)。國外研究指出，MECT是治療重度抑郁癥的有效手段，可使大部分中重度抑郁癥患者HAMD評分減分率超過50%[15]。國內研究顯示，MECT聯(lián)用SSRIs對抑郁癥的治療有效率高于單用SSRIs，且顯效速度比單用藥物治療快[16]。但國內的研究大多是聯(lián)用抗抑郁藥物治療，未能排除SSRIs在MECT治療過程中的疊加療效，未單獨評估MECT的療效。MECT最常見的副反應就是記憶損害，但有大量研究證明MECT所致的記憶損害是暫時、可逆的，一般在治療后1～2周內可恢復[17]。正是因為MECT適應癥較廣，治療安全性較高，并發(fā)癥較少，已廣泛運用于臨床。

然而，對于MECT作用機制目前尚不明確，國內外研究仍處在不斷探索中[18]。李大奇等[19]在抑郁模型大鼠上行電休克治療的研究提示，MECT可能減少大鼠海馬神經(jīng)元上某些細胞因子的表達。Madsen等[20]也認為，MECT 對于海馬齒狀回的細胞增殖，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)的mRNA及其高親和性受體酪氨酸激酶的增長有一定作用，即能正常化應激后海馬的神經(jīng)再生，從而起到抗抑郁的功能[21]。Sartorius等[22]研究指出電休克治療可以使抑郁模型的大鼠腦區(qū)的谷氨酸與γ-氨基丁酸比值(Glu/GABA)降低，提示電休克可使GABA含量升高，從而緩解抑郁狀態(tài)。

5 小 結

目前對抑郁癥的治療雖然取得了一定臨床療效，但還存在治愈率偏低、復發(fā)率較高等問題。這可能與抑郁癥的發(fā)病機制仍未完全闡明有關，需要進一步探索抑郁癥的發(fā)病機制和新的治療手段。

[1] Bland RC．Epidemiology of Affective disorder: a review[J].Can J Psychiatry，1997,42(4):367-377.

[2] 柳宏宇,李喜潑,霍緒平,等.保定市抑郁癥的流行病學調查[J].臨床精神醫(yī)學雜志,2009,19(1):50-51.

[3] 韋波,陳強,潘潤德,等.廣西壯族自治區(qū)居民重性抑郁癥流行病學調查[J].中國公共衛(wèi)生,2011,27(4):399-401.

[4] 張傳芝.單次發(fā)作抑郁癥復發(fā)率探討[J].臨床精神醫(yī)學雜志,2003,13(5):275-276.

[5] Silvestone PH, Entsuah R, Hackett D. Two items on the Hamilton Depression rating scale are effective predictors of remission: comparison of selective serotonin reuptake inhibitors with the combined serotoin /norepinephrine reuptake inhibitor, venlafaxine[J].Int Clin Psychopharmacol, 2002, 17 (6): 273-280.

[6] Fava M. New approaches to the treatment of refractory depression[J].J Clin Psychiatr, 2000, 61 (15):26-33.

[7] Benkert O, Muller M, Szegedi A. An overview of the clinical efficacy of mirtazapine[J].Hum Psychopharmacol, 2002,17(5):23-26.

[8] ?；勖?謝玉鳳,裴根祥.舍曲林聯(lián)合心理治療抑郁和焦慮障礙共病臨床研究[J].臨床心身疾病雜志,2006,12(4):250-252.

[9] 邱建忠,李曉銘,李春,等.心理治療對慢性前列腺炎患者焦慮及抑郁情緒的影響[J].中國實用醫(yī)刊,2011,38(21):56-58.

[10] Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Noninvasive magnetic stimulation of the human motor cortex[J].Lancet,1985,325(8437):1106-1107.

[11] Bares M, Kopecek M, Novak T, et al. Low frequency(1Hz),right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)compared with venlafaxine ER in the treatment of resistant depression: A double-blind, single-centre, randomized study[J].J Affect Disorders,2009,118(1-3):94-100.

[12] Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NAU, et al. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a double blind, placebo-controlled trial[J].Arch Gen Psychiatry,2003,60(10):1002-1008.

[13] Fitzgerald PB, McQueen S, Herring S, et al. A study of the effectiveness of high-frequency left prefrontal cortex transcranial magnetic stmiulation in major depression in patients who have not responded to right-sided stmiulation[J].Psychiatry Res,2009,169(1):12-15.

[14] 張詠梅,胡斌,王朝輝.高頻及低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的對照研究[J].臨床薈萃,2011,26(5):401-403.

[15] Huain SS，Kevan IM，Linnell R，et al. Electroconvulsive therapy in depressive illness that has not responded to drug treatment[J].J Affect Disorders,2004,83(2):121-124.

[16] 陳建梅,樓丹丹,甘窈,等. MECT合并SSRIs類藥物與單用SSRIs類藥物治療中重度抑郁癥的對照研究[J].重慶醫(yī)科大學學報,2010,35(4):600-602.

[17] Deranard DP, Sackeim HA, Verma AK, et al . Absence of cognitive impairment after more than 100 life time ECT treatments[J].Am J Psychiat,1991,148 (7):929-932.

[18] Bengmark S. Gut microenvironment and immune function[J].Current Opinion Clinical Nutrition & Metabolic Care,1999,2(1):83-85.

[19] 李大奇,況利.不同電休克方法對抑郁模型大鼠海馬白介素-6受體表達的影響[J].中國行為醫(yī)學科學,2007,16(9):792-793.

[20] Madsen TM,Treschow A,Bengzon J,et al.Increased neurogenesis in a model of electroconvulsive therapy[J].Biol Psychiat,2000,47(12):1043-1049.

[21] Nibuya M，Morinobu S，Duman RS. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments[J].J Neurosci Res,1995,15(11):7539-7547.

[22] Sartorius A, Mahlstedt MM, Vollmayr B,et al. Elevated spectroscopic glutamate/gamma-amino butyric acid in rats bred for learned helplessness[J].Neuroreport,2007,18(14):1469-1473.