師 丹

0 引言

由于胃腸道的復(fù)雜性和差異多樣性，口服途徑給藥最為重要的問(wèn)題是控制藥物釋放和吸收[1]。結(jié)腸靶向局部釋放藥物是治療各種腸道疾病的有效治療方法，如潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎、阿米巴病、腸易激綜合征、慢性胰腺炎、結(jié)腸癌以及結(jié)腸局部的病理生理改變等，同時(shí)，該系統(tǒng)在蛋白和多肽藥物全身給藥也有較好的應(yīng)用前景[2]。結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)(Colon specific drug delivery system，CDDS)能夠使藥物在結(jié)腸定位釋放，從而避免藥物，特別是蛋白多肽類(lèi)藥物在胃部和小腸部位被降解。結(jié)腸部位具有有以下特點(diǎn)[3]：降解酶的活性較低，種類(lèi)較少，電解質(zhì)活性較小腸、十二指腸和空腸等部位低，保護(hù)藥物電離和降解，這些特點(diǎn)使藥物在回腸和結(jié)腸部分充分吸收而提高了全身給藥的藥物生物利用度。此外，藥物在結(jié)腸部位有較長(zhǎng)的滯留時(shí)間，可大大提高藥物的吸收[4-5]。本文對(duì)制備結(jié)腸靶向藥物給藥系統(tǒng)需要考慮的生理因素、制備類(lèi)型及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 影響結(jié)腸靶向給藥的生理和劑型因素

水在結(jié)腸部位被大量吸收，由于結(jié)腸內(nèi)容物黏度較大，且混合不均勻，不易使藥物透過(guò)結(jié)腸粘膜充分吸收。在人類(lèi)結(jié)腸部位，有超過(guò)400種常居菌叢，每克結(jié)腸內(nèi)容物有多達(dá)1 010個(gè)細(xì)菌群落，通過(guò)這些常居菌叢分泌產(chǎn)物，藥物可進(jìn)行氧化還原和酶解等反應(yīng)而代謝或轉(zhuǎn)化過(guò)程[6-7]。

口腔和直腸是結(jié)腸靶向給藥最常用的兩種給藥途徑。通過(guò)口服給藥患者依從性好。直腸給藥為靶向結(jié)腸給藥最為直接的給藥途徑，但通過(guò)此途徑藥物很難達(dá)到結(jié)腸的遠(yuǎn)端部位，此外，患者的依從性也不如口服給藥。直腸內(nèi)給藥的劑型有溶液劑、混懸劑、泡沫劑和栓劑等，可作為全身和局部大腸給藥。例如，類(lèi)固醇類(lèi)藥物—?dú)浠傻乃珊蜐娔崴升堉蹦c給藥用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，雖然在大腸吸收，但主要目的是局部治療[8]。在結(jié)腸部位藥物濃度主要取決于處方、藥物在結(jié)腸的潤(rùn)濕性和鋪展性以及滯留時(shí)間。泡沫劑和栓劑有較長(zhǎng)的滯留時(shí)間，而灌腸溶液劑則有較好的潤(rùn)濕性和鋪展性[9]。

藥物的理化性質(zhì)因素和劑型因素是影響藥物釋放和吸收的主要因素。從藥物吸收的角度分析，在胃部或小腸吸收不好的藥物可通過(guò)結(jié)腸給藥，如多肽藥物等。從臨床應(yīng)用角度分析，治療炎性腸炎、腹瀉或結(jié)腸癌的藥物，靶向結(jié)腸給藥較為理想[9]。此外，給藥系統(tǒng)或劑型因素對(duì)結(jié)腸靶向給藥有較大的影響。給藥系統(tǒng)或載體的選擇由藥物的理化性質(zhì)和治療部位決定，包括藥物的溶解性質(zhì)、分子量、穩(wěn)定性、藥物的滲透系數(shù)、滲透促進(jìn)劑的使用等。應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥物分子結(jié)構(gòu)、基團(tuán)選擇藥物輔料的種類(lèi)。例如，藥物分子中含有苯胺基團(tuán)或硝基，可以通過(guò)偶氮鍵與含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的分子連接。骨架結(jié)構(gòu)材料、凝膠結(jié)構(gòu)材料或包衣材料都能影響藥物的釋放行為和藥效[10]。

2 常用結(jié)腸靶向釋藥技術(shù)應(yīng)用

2.1 pH 敏感型結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng) 此類(lèi)釋藥系統(tǒng)是由對(duì)pH 敏感的聚合物制備而成。在胃中禁食條件下，pH值約為1～2，進(jìn)食后pH值上升[11]。小腸近端pH值約為6.5，遠(yuǎn)端pH值約為7.5。從回腸到結(jié)腸，pH值又顯著下降，在盲腸pH值約為6.4，而在健康人中升結(jié)腸pH值約可降至5.7，橫結(jié)腸和降結(jié)腸pH值均為6.4[15]?？诜o藥后，藥物在消化道經(jīng)歷上述的pH變化環(huán)境，利用pH值的差異選擇不同pH敏感聚合物，可以制備pH結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)。pH敏感聚合物通常在低pH條件下不溶解，當(dāng)pH值增加時(shí)，其溶解性急劇增加而將藥物釋放。如利用上述原理將臨床常用的抗血小板藥物阿司匹林制備成腸溶片，降低了胃腸道刺激性，避免了消化系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)[12]。盡管pH敏感聚合物可以控制在胃部和小腸近端藥物釋放，但其在小腸的遠(yuǎn)端開(kāi)始釋放藥物，藥物釋放結(jié)腸靶向較差[13]。此外，回腸、盲腸和升結(jié)腸連接部位的pH值變化都使得結(jié)腸釋放藥物靶向變差，對(duì)單一靠pH聚合物包衣控制藥物釋放給藥系統(tǒng)的影響尤其明顯。

2.2 時(shí)間控制型結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng) 時(shí)間控制型釋藥系統(tǒng)是有較好開(kāi)發(fā)前景的一類(lèi)結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)。通常此類(lèi)給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)的給藥后延遲釋藥時(shí)間為5～6 h，其影響因素主要包括：胃腸道排空時(shí)間個(gè)體間差異明顯，同時(shí)受進(jìn)食方式和進(jìn)食量的影響較大；胃腸道運(yùn)動(dòng)，特別是胃蠕動(dòng)和收縮導(dǎo)致藥物在胃腸道的滯留時(shí)間變化較大；疾病條件下，如腸炎、腫瘤或腹瀉等導(dǎo)致藥物在結(jié)腸的不同部位滯留時(shí)間減少。由于胃腸道排空時(shí)間變異較大，因此很難預(yù)測(cè)時(shí)間控制型釋藥系統(tǒng)到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間，可能導(dǎo)致藥物在結(jié)腸部位的藥物釋放度較低。因此，對(duì)于結(jié)腸部位相關(guān)的疾病，時(shí)間控制型系統(tǒng)并非理想的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。國(guó)外學(xué)者考察不同粘度的HPMC對(duì)藥物延遲釋放的影響，試驗(yàn)結(jié)果表明，藥物在結(jié)腸有較好的釋放速率，而在胃部和小腸部位較少釋放藥物，從而達(dá)到結(jié)腸靶向作用[14]。

2.3 時(shí)間控制—pH控制結(jié)合型 將pH敏感型和時(shí)間控制型給藥系統(tǒng)合理地結(jié)合在一起，可提高結(jié)腸釋藥的靶向性和效率。由于藥物或藥物制劑在小腸的滯留時(shí)間變異性較小(通常為2～4 h)，因此，預(yù)測(cè)小腸中藥物釋放率比胃中更為準(zhǔn)確、有效。在胃部利用其較低的pH 值控制藥物釋放，在小腸中藥物在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)釋放，能更好地減少在胃腸道中釋藥的差異[15-16]。時(shí)間控制型—腸溶包衣劑型就是二者的結(jié)合。其有3種組分組成，含有藥物核芯小片，水溶脹材料包衣層為時(shí)間控制型，腸溶控制層為pH敏感型控制系統(tǒng)。由于腸溶衣層存在，給藥系統(tǒng)在胃中不釋放藥物。胃排空后，腸溶衣快速降解，腸液開(kāi)始慢慢地溶蝕水溶脹材料衣層，經(jīng)歷一段時(shí)間到達(dá)小腸后，水溶脹材料衣層溶蝕后，藥物核在結(jié)腸部位開(kāi)始快速釋放藥物。國(guó)外學(xué)者采用噴霧干燥技術(shù)制備殼聚糖和HPMC的5氨基水楊酸包衣型結(jié)腸定位釋放系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)時(shí)間控制—pH控制結(jié)合型的雙重控制藥物釋放[17-18]。

2.4 微生物控制型 結(jié)腸內(nèi)微生物在1 011～1 012 CFU/mL(菌落形成單位)，主要包括厭氧菌，如擬桿菌屬、雙歧桿菌、真細(xì)菌、梭狀芽胞桿菌、腸球菌、腸桿菌、瘤胃球菌屬等，產(chǎn)生了多種酶，如葡萄糖醛酸、木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、脫氨酶、脫羥基酶等。這些微生物為小腸內(nèi)沒(méi)有完全降解的底物的繼續(xù)發(fā)酵提供了充足的催化酶和能量，包括二糖、三糖和多糖等。由于在結(jié)腸中有很多特異性生物降解酶，因此，與其他結(jié)腸靶向技術(shù)相比，用生物可降解聚合物材料制備的釋藥系統(tǒng)顯示了更好的結(jié)腸靶向性。這些聚合物材料保護(hù)藥物免受胃液和小腸液的酶降解，從而將藥物更多地釋放到結(jié)腸中[19]。到達(dá)結(jié)腸后，聚合物材料降解為小片段或聚合物骨架或完全降解，分子量減小、機(jī)械強(qiáng)度變小而釋藥。利用微生物達(dá)到靶向結(jié)腸技術(shù)常有以下3種類(lèi)型。

2.4.1 前體藥物 前體藥物是無(wú)藥理活性的某類(lèi)活性藥物母核的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)自發(fā)或生物酶催化后轉(zhuǎn)化為藥理活性藥物[20-21]。結(jié)腸靶向釋藥的前藥，需要在上消化道中以最小程度被水解，而在結(jié)腸中被特定的酶類(lèi)水解轉(zhuǎn)化為具有藥理活性。含有偶氮基團(tuán)的化合物經(jīng)過(guò)結(jié)腸腸道菌群生物代謝，是目前結(jié)腸靶向研究的熱點(diǎn)。此外，還有一些可在結(jié)腸中被微生物生物轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，如氨基酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖、短鏈纖維素等，也被設(shè)計(jì)成前體藥物的結(jié)構(gòu)基團(tuán)。國(guó)外學(xué)者制備的5-氟尿嘧啶前體藥物釋放系統(tǒng)，在結(jié)腸定位酶催化為具有抗腫瘤藥理活性產(chǎn)物[22]。

2.4.2 偶氮聚合物材料 大量研究報(bào)道，含有偶氮基團(tuán)的化合物常在聚合物和前體實(shí)體藥物中使用[23-25]。多種偶氮聚合物常作為包衣材料而達(dá)到結(jié)腸靶向釋藥的目的，常利用大腸中的偶氮還原酶催化降解反應(yīng)[26]。ZHANG等[27]以殼聚糖為材料，利用NaCs與殼聚糖電荷不同，制備N(xiāo)aCs—?dú)ぞ厶堑拿赣|發(fā)型給藥自乳化微囊，體外試驗(yàn)表明，其在4 h內(nèi)釋放80%的藥物，具有良好的結(jié)腸靶向性和釋藥特異性。

2.4.3 多糖 近年來(lái)，多糖聚合物因其資源豐富、價(jià)格便宜、結(jié)構(gòu)多樣，吸引了更多的研究。此類(lèi)聚合物的特點(diǎn)是化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方便，高度穩(wěn)定，安全性好，無(wú)毒或低毒，具有親水性、可形成膠體[28]。從植物中提取的多糖(如瓜兒膠、菊糖)、動(dòng)物來(lái)源的多糖(殼聚糖、硫酸軟骨素)、海藻酸鹽等，以及微生物產(chǎn)生的有機(jī)物(如右旋糖酐等)都可應(yīng)用于結(jié)腸靶向給藥載體。這些多糖可被結(jié)腸中的菌群轉(zhuǎn)化為單糖，因此安全性高[29]，結(jié)腸靶向材料多糖通常用作骨架材料和包衣材料[30-31]。

與常規(guī)給藥方式相比，臨床結(jié)腸靶向給藥有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。如慢性結(jié)腸炎(潰瘍性結(jié)腸炎)、局限性腸炎等疾病通常使用類(lèi)固醇類(lèi)藥物合用其他抗炎藥物治療[32]?？诜蜢o脈給予地塞米松、甲潑尼松等類(lèi)固醇類(lèi)藥物容易產(chǎn)生系統(tǒng)性的不良反應(yīng)，如免疫抑制、Cushinoid 綜合征以及骨破壞等。將此類(lèi)藥物靶向結(jié)腸給藥，在常用治療劑量時(shí)極少發(fā)生不良反應(yīng)，在高劑量時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也大大降低。上市的結(jié)腸靶向制劑有甲硝唑結(jié)腸定位釋藥放片(膠囊)、替硝唑結(jié)腸定位釋藥放片(膠囊)等，但品種不多，預(yù)計(jì)隨著制劑技術(shù)和高分子材料的發(fā)展，有望開(kāi)發(fā)更多的結(jié)腸靶向制劑。

參考文獻(xiàn)：

[1] McConnell EL,Fadda HM,Basit AW.Gut instincts:explorations in intestinal physiology and drug delivery[J].Int J Pharm,2008,364(2):213-226.

[2] Philip AK,Dabas S,Pathak K.Optimized prodrug approach:A means for achieving enhanced anti-inflammatory potential in experimentally induced colitis[J].Journal of Drug Targeting,2009,17(3):235-241.

[3] Jain V,Singh R.Design and characterization of colon-specific drug delivery system containing paracetamol microsponges[J].Arch Pharm Res,2011,34(5):733-740.

[4] Shareef MA,Khar RK,Ahuja A,et al.Colonic drug delivery:an updated review[J].AAPS Pharm Sci,2003,5(2):E17.

[5] Qi M,Wang P,Wu D.A novel pH-and time-dependent system for colonic drug delivery[J].Drug Dev Ind Pharm,2003,29(6):661-667.

[6] Ruiz JF,Kedziora K,Keogh B,et al.A double prodrug system for colon targeting of benzenesulfonamide COX-2 inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett,2011,21(22):6636-6640.

[7] Varum FJ,Merchant HA,Basit AW.Oral modified-release formulations in motion:the relationship between gastrointestinal transit and drug absorption[J].Int J Pharm,2010,395(1-2):26-36.

[8] Gulbake A,Jain SK.Chitosan:a potential polymer for colon-specific drug delivery system[J].Expert Opin Drug Deliv,2012,9(6):713-729.

[9] Dubey R,Omrey P,Vyas SP,et al.Development and characterization of colon specific drug delivery system bearing 5-ASA and Camylofine dihydrochloride for the treatment of ulcerative colitis[J].J Drug Target,2010,18(8):589-601.

[10]Ohta KM,Fuji M,Takei T,et al.Development of a simple method for the preparation of a silica gel based controlled delivery system with a high drug content[J].Eur J Pharm Sci,2005,26(1):87-96.

[11]Rubinstein A.Approaches and opportunities in colon-specific drug delivery[J].Crit Rev Ther Drug Carrier Syst,1995,12(2-3):101-149.

[12]Nath B,Nath LK.Design,development and optimization of oral colon targeted drug delivery system of azathioprine using biodegradable polymers[J].Pharm Dev Technol,2012,17(6):712-718.

[13]Raghavan CV,Muthulingam C,Jenita JA,et al.An in vitro and in vivo investigation into the suitability of bacterially triggered delivery system for colon targeting[J].Chem Pharm Bull(Tokyo),2002,50(7):892-895.

[14]Ahmad MZ,Akhter S,Ahmad I,et al.Development of polysaccharide based colon targeted drug delivery system:design and evaluation of Assam Bora rice starch based matrix tablet[J].Curr Drug Deliv,2011,8(5):575-581.

[15]Mahkam M,Vakhshouri L.Colon-specific drug delivery behavior of pH-responsive PMAA/perlite composite[J].Int J Mol Sci,2010,11(4):1546-1556.

[16]Mahkam M.Novel pH-sensitive hydrogels for colon-specific drug delivery[J].Drug Deliv,2010,17(3):158-163.

[17]Lai H,Zhu F,Yuan W,et al.Development of multiple-unit colon-targeted drug delivery system by using alginate:in vitro and in vivo evaluation[J].Drug Dev Ind Pharm,2011,37(11):1347-1356.

[18]Lai H,Lin K,Zhang W,et al.Development of pH-and enzyme-controlled,colon-targeted,pulsed delivery system of a poorly water-soluble drug:preparation and in vitro evaluation[J].Drug Dev Ind Pharm,2010,36(1):81-92.

[19]Saboktakin MR,Tabatabaie RM,Maharramov A,et al.Synthesis and characterization of chitosan hydrogels containing 5-aminosalicylic acid nanopendents for colon:specific drug delivery[J].J Pharm Sci,2010,99(12):4955-4961.

[20]Ahmed IS.Effect of simulated gastrointestinal conditions on drug release from pectin/ethylcellulose as film coating for drug delivery to the colon[J].Drug Dev Ind Pharm,2005,31(4-5):465-470.

[21]Bowles A,Keane J,Ernest T,et al.Specific aspects of gastro-intestinal transit in children for drug delivery design[J].Int J Pharm,2010,395(1-2):37-43.

[22]Kumar RV,Sinha VR.Tailoring of drug delivery of 5-fluorouracil to the colon via a mixed film coated unit system[J].Acta Pharm,2011,61(3):343-351.

[23]Yang L,Watanabe S,Li J,et al.Effect of colonic lactulose availability on the timing of drug release onset in vivo from a unique colon-specific drug delivery system(CODES)[J].Pharm Res,2003,20(3):429-434.

[24]Freire C,Podczeck F,Veiga F,et al.Influence of the coating formulation on enzymatic digestibility and drug release from 5-aminosalicylic acid pellets coated with mixtures of high-amylose starch and Surelease intended for colon-specific drug delivery[J].Drug Dev Ind Pharm,2010,36(2):161-172.

[25]Varum FJ,Veiga F,Sousa JS,et al.Mucoadhesive platforms for targeted delivery to the colon[J].Int J Pharm,2011,420(1):11-19.

[26]Abdullah GZ,Abdulkarim MF,Chitneni M,et al.Preparation and in vitro evaluation of mebeverine HCl colon-targeted drug delivery system[J].Pharm Dev Technol,2010,16(4):331-342.

[27]Zhang L,Zhu W,Yang C,et al.A novel folate-modified self-microemulsifying drug delivery system of curcumin for colon targeting[J].Int J Nanomedicine,2012,7:151-162.

[28]Pinto JF.Site-specific drug delivery systems within the gastro-intestinal tract:from the mouth to the colon[J].Int J Pharm,2010,395(1-2):44-52.

[29]Rabito MF,Reis AV,Freitas Ados R,et al.A pH/enzyme-responsive polymer film consisting of Eudragit FS 30 D and arabinoxylane as a potential material formulation for colon-specific drug delivery system[J].Pharm Dev Technol,2011,17(4):429-436.

[30]Ahrabi SF,Madsen G,Dyrstad K,et al.Development of pectin matrix tablets for colonic delivery of model drug ropivacaine[J].Eur J Pharm Sci,2000,10(1):43-52.

[31]Perera G,Barthelmes J,Bernkop-Schnurch A.Novel pectin-4-aminothiophenole conjugate microparticles for colon-specific drug delivery[J].J Control Release,2010,145(3):240-246.

[32]Philip AK,Dubey RK,Pathak K.Optimizing delivery of flurbiprofen to the colon using a targeted prodrug approach[J].Journal of Pharmacy and Pharmacology,2008,60(5):607-613.