王繼貴

(中南大學湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410011)

和肽素 (Copeptin,CP)，為精氨酸后葉加壓素(Arginine Vasopressin,AVP)激素原C-端的部分肽段，以成比例的化學當量濃度同AVP一起釋放，反映一個個體的應激水平。CP已經(jīng)成為鑒別高危病人和預測許多疾病后果的一個重要的標志物。它提高了普通生物標志物和危險性分層方法的臨床價值。在急性全身性疾病時，以前已有報告[1]。然而，CP測定進入實踐應用的，大多數(shù)是心血管疾病的病人。用于鑒別診斷，有很高的敏感度和陰性預測值(NPV)。而且，CP水平升高同不良預后相關，且在急性心肌梗死(AMI)后發(fā)生心臟功能失常事件的危險性較高。

1 CP和AVP

AVP即精氨酸后葉加壓素，又稱抗利尿激素，是人體內(nèi)關鍵的激素之一[2]。AVP是在下丘腦中產(chǎn)生的一種九肽，是水平衡的一種關鍵性調(diào)節(jié)劑。當血容量減少、滲透壓降低和低鈉血癥時引起AVP的釋放，AVP通過刺激血管平滑肌細胞上的V1受體引起血管收縮，在腎臟收集管細胞V2受體激活后，調(diào)停水的重吸收，促進調(diào)節(jié)滲透壓和心血管的動態(tài)平衡。在滲透壓和心血管動態(tài)平衡紊亂的病理學中，測定血漿內(nèi)源性AVP對于指導治療是一個有用的方法。然而，AVP測定的臨床作用，因AVP血漿半衰期短，臨床測定較為困難，一直沒有推薦進入臨床實踐，由于技術的限制，缺乏簡單可用的和快速的AVP試驗，復雜的分析前必備條件；加之AVP在體外不穩(wěn)定，半衰期短，分子較小，易大量地黏附到血小板上，且被迅速地清除，限制了AVP測定的臨床應用。與AVP相反，CP在血清或血漿中室溫下是穩(wěn)定的，且很容易測定。

CP為后葉加壓素原(Provasopressin)的C-末端片段，是一種由39個氨基酸組成的糖肽，分子量約為5kDa。在體內(nèi)，CP以化學當量濃度同AVP一起釋放，情況類似于C-肽和胰島素，在循環(huán)中CP對滲透壓和低血壓刺激的反應，同AVP類似的方式[3]。臨床上，CP已作為AVP的替代標志物，應用于心血管疾病如AMI和心力衰竭(HF)的預警，可以作為一個診斷和預測指標。

2 CP和AMI

當前，在急診科排除AMI的過程，是時間和金錢的消費，如病人在離開醫(yī)院之前需要延長監(jiān)測期、連續(xù)血液采樣、肌鈣蛋白升高的灰色區(qū)及ECG在排除AMI中的價值有限，必需盡快建立一個快速和可靠的方法用于鑒別診斷。

在診斷AMI時的臨床價值歸功于CP和肌鈣蛋白的聯(lián)合。萊斯特(Leicester)大學急性心肌梗死肽(LAMP)研究[4]證實：聯(lián)合 CP 水平＜14pmol/L，和肌鈣蛋白水平≤0.01μg/L，可準確排除AMI，敏感度為98.8%，NPV為99.7%。因此認為在急診科就診的病人中，CP與肌鈣蛋白聯(lián)合可迅速可靠地排除AMI，使大多數(shù)病人避免持續(xù)監(jiān)測和連續(xù)采樣，在這些結果的基礎上，美國臨床生物化學研究院在2007年把CP列在實驗醫(yī)學實踐指南心肌標志物中[5]。2010年，Chan等[6]在一篇綜述中評論：CP同肌鈣蛋白和心型脂肪酸結合蛋白聯(lián)合測定，協(xié)助診斷AMI和ACS，可在癥狀發(fā)作后早幾個小時。CP在AMI的早期診斷中，被確定為有希望的標志物。

Lotze等[7]首次在一所綜合醫(yī)院急診科用超敏肌鈣蛋白 T(hs-cTn T，診斷界值＜14pg/ml)及CP(診斷界值＜14pmol/L)研究了142例疑有AMI的病人(平均年齡71.2±13.5歲，其中男性76例)。最終診斷AMI13例(9.2%，其中ST-段升高MI 9例，非ST段升高MI 4例)，不穩(wěn)定心絞痛3例(2.1%)，非心臟病47例(33.1%)，有79例(55.6%)心臟癥狀同心臟缺血沒有關系。AMI病人hs-cTn T及CP值均顯著高于沒有AMI的病人。17個病人有很高的CP值 (＞150pmol/L)， 其中有一例病人 CP水平＞700pmol/L，死于肺梗塞。142例病人中有45例(31.7%)初次測定 hs-cTn T水平＜14Pg/ml，CP水平＜14Pmol/L，排除AMI，兩者的敏感度和 NPV均為100%。根據(jù)這個報告，即使在綜合醫(yī)院的急診科，一次測定hs-cTn T和CP濃度在三分之一的病人中能夠早期和準確地排除AMI，避免了延期監(jiān)測和多次采樣，節(jié)省了金錢和時間。

Karakas等[8]報告在低危到中危的急性胸痛病人中，CP聯(lián)合hs-cTn T測定沒有增加任何診斷信息。CP濃度同心臟CT檢查冠狀動脈形態(tài)學沒有關聯(lián)，雖然它們同左心室機能障礙的出現(xiàn)有關(P=0.02)。因此認為：在有急性胸痛低危到中危的ACS病人中，CP濃度不能獨立預測ACS，即使同hscTn T聯(lián)合測定，也不能增加任何診斷價值。

早期檢測AMI心肌壞死的心臟標志物的作用有限，因為這些生物標志物在AMI發(fā)作后最初幾小時不具危險性。Gu等[9]研究了145例最初成功經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)的ST-段升高的AMI病人，在PCI后最初24h內(nèi)分4個時間段采血樣，比較測定了CP水平及常規(guī)心臟標志物(CK-MB、cTn T和hs-cTn T)濃度，CP水平在入院時已經(jīng)升高，自癥狀發(fā)作后到再灌注和收縮壓降低短時間內(nèi)較高，在癥狀發(fā)作后CP水平即達高峰249pmol/L，10h內(nèi)返回到正常。相反，CK-MB、cTn T及hscTn T在癥狀發(fā)作后14h達高峰，最大值分別為275U/L、5.75μg/L 和 4.16μg/L，然后逐步下降。結果顯示：ST-段升高的AMI病人，CP有明顯的釋放模式，高峰在癥狀發(fā)作后最初幾個小時內(nèi)，在常規(guī)心臟標志物之前。需要進一步地研究，在癥狀發(fā)作后最初幾小時內(nèi)就診的疑有AMI的病人中，CP的精確作用。

3 CP與HF

AVP激活是對水和鈉代謝疾病的一個反應，AMI后高水平的AVP是左心室機能障礙的一個原因，且導致發(fā)生HF。CP是AVP激素原前身C-末端的一種肽段；已知鈉尿肽，特別是腦鈉尿肽(BNP)在HF病人中升高，因此被認為是疾病預后的一個極好的指征，而CP早先在HF背景下沒有作過研究。Stoiser等[10]研究了BNP和CP對死亡、由于HF再住院以及兩個終點聯(lián)合的預測能力。在追蹤平均15.8個月期間(最高達24個月)，有83例死亡，122例HF惡化，145例病人獲得聯(lián)合終點。死亡的單變量預測指征是CP、BNP、年齡和腎功能受損。結果表明，CP在晚期HF病人中是一個極好的后果預測指征，它的價值在預測死亡和聯(lián)合終點時優(yōu)于BNP，雖然BNP對于預測慢性心衰的后果仍然是合適的指征。這個資料也證實加壓素拮抗劑對于改善這類病人的后果，可能是一個新的靶。

Kelly等[11]的研究證實，CP同在心室機能障礙、容積、結構改變及臨床HF有關，在HF組CP水平升高同不良預后相關，且在心臟功能失常事件中有較高的危險性，且AVP系統(tǒng)可能是AMI后左心室機能障礙的一個治療靶。

4 多標志物策略的臨床效果

最近已廣泛討論在心血管病的背景下，多標志物策略的優(yōu)點。多標志物策略整合不同的途徑，使研究者能獲得互補的信息。在急性心肌缺血時，聯(lián)合測定CP和肌鈣蛋白，似乎有更大的診斷價值，肌鈣蛋白用于缺血的標志物，CP作為內(nèi)源性應激反應的標志物，在胸痛發(fā)作后立即測定CP和肌鈣蛋白，使能在就診時排除心肌梗死，具有敏感度為98.8%，NPV為99.7%[4]。Lin等[12]最近在一篇綜述中，搜索了2004—2010年發(fā)表的心血管病新生物標志物。其中有17份研究支持用5種新生物標志物即：心型脂肪酸結合蛋白、缺血修飾白蛋白、BNP、CP和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，當它們和肌鈣蛋白聯(lián)合使用時，可提高ACS診斷的敏感度。

Neuhold等[13]在慢性心衰病人的不同階段比較研究了CP、BNP和氨基端BNP原(NT-pro-BNP)對死亡的預測價值，已知BNP和NT-pro-BNP是當前預測HF死亡的基準標志物，研究結果顯示，在HF的不同疾病階段，在追蹤24個月期間，CP水平升高，同HF死亡率增加有關，這種關系在不同疾病階段一直保持，優(yōu)于BNP和NT-pro-BNP。

5 小結

CP的發(fā)現(xiàn)被認為是對于鑒別高危病人和預測許多嚴重疾病的后果是一個有價值的標志物，它改善了普通用的生物標志物和危險性分層方法的臨床價值。在大多數(shù)心血管病人中，測定CP水平可作為一個快速和可靠的方法，用于鑒別診斷，特別是用于ACS的鑒別診斷。CP和肌鈣蛋白聯(lián)合測定，在急救醫(yī)學中對于排除AMI具有很高的敏感度和陰性預測值，使大多數(shù)病人避免了持續(xù)監(jiān)測和連續(xù)采樣，為病人節(jié)省了金錢和時間耗費。

在HF病人中，CP水平升高同不良預后相關，且不利心臟事件有較高的危險性，其預后價值優(yōu)于BNP和 NT-pro-BNP。

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