馬彥 孫書臣

·綜述·

睡眠醫(yī)學及血壓變異性對合理應用降壓藥的臨床重要性

馬彥 孫書臣

動態(tài)血壓監(jiān)測與偶測血壓相比，能更全面更準確地反映血壓的整體水平，并且能夠更好地預測靶器官的損害。血壓與人體的生物節(jié)律密切相關，其晝夜波動通常分為杓型、深杓型、非杓型、反杓型這四種類型的節(jié)律。血壓變異性的研究與睡眠醫(yī)學密不可分。針對血壓的節(jié)律性變異，臨床上指導患者適時適量地服用降壓藥是非常必要的。這既是時辰藥理學關注的內容，也是睡眠醫(yī)學在多學科交叉的臨床實踐意義之一。

睡眠；生物節(jié)律；血壓變異性；高血壓；降壓藥；合理用藥

節(jié)律是生物的基本特征之一，使生物能更好地適應外環(huán)境并通過適配的相位關系保持生命過程的協(xié)調統(tǒng)一，人體的心理和生理活動也按照一定的方式呈周期性變化的規(guī)律，即人體的生物節(jié)律。人體的中央晝夜生物鐘存在于下丘腦的視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）。近年來，與人體的生物節(jié)律最密切相關的學科之一，睡眠醫(yī)學也一直在關注睡眠節(jié)律與內科疾病之間的關系。從科研和臨床方面看，高血壓病及其晝夜節(jié)律是關注最多的常見疾病之一。高血壓對我國人群不同類型的心血管病的歸因危險度均為第一位［1］，而血壓變異最大通常發(fā)生在清晨，研究發(fā)現(xiàn)晨起血壓過高是腦卒中發(fā)生的獨立的危險因素［2］，在從睡眠狀態(tài)轉為清醒并開始活動時，血壓從相對較低的水平，在短時間內迅速上升到較高的水平，即 “血壓晨峰”現(xiàn)象的出現(xiàn)。國外前瞻性研究結果進一步證實，血壓晨峰程度是獨立于24 h平均血壓水平，且與心、腦、腎等重要臟器損害有密切相關性［3］。

1 血壓的晝夜節(jié)律

血壓是人體的一項重要生理參數(shù)，會隨著人體生理節(jié)奏或外界環(huán)境的變化而呈現(xiàn)明顯的波動性，即血壓的變異性（blood pressure variability）。血壓受到如種族、性別、軀體活動、情緒影響、酒精或咖啡因攝入、環(huán)境溫濕度、膳食成分、睡眠-覺醒、自主神經(jīng)張力、血管活性激素及血液學和腎臟變化因素等很多因素影響，而這些因素會相互作用于血壓的晝夜變化。傳統(tǒng)方法因為偶測血壓讀數(shù)測量的次數(shù)少，有時會存在測量誤差和白大衣效應，并不能完全、可靠地反映血壓的真實水平、血壓波動和日?；顒訝顟B(tài)下的情況，因此對高血壓病的診斷有一定的局限性。動態(tài)血壓記錄則在一定程度上彌補了偶測血壓的不足［4］，可以揭示血壓在全天的晝夜變化的客現(xiàn)規(guī)律，使我們對高血壓病的診治和研究發(fā)生質的飛躍［5］。同時，動態(tài)血壓與高血壓病的靶器官損傷有更高程度的相關性，能更好地預測高血壓并發(fā)癥和死亡的發(fā)生和發(fā)展［6］。

正常人的晝夜動態(tài)血壓曲線呈現(xiàn)雙峰一谷的形態(tài)，即夜間血壓最低，清晨起床活動后升高，在上午和下午各有一高峰，傍晚呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨最低。生理活動和睡眠的都會影響血壓的波動，正常人在夜間睡眠期間的血壓應較白天降低10%～20%，呈現(xiàn)出晝高夜低的血壓模式，也就是所謂的杓型血壓節(jié)律變異。血壓的這種節(jié)律變化對適應機體的活動，保護心腦血管正常結構與功能起重要作用［7］。其他的血壓變異模式還包括深杓型 （即夜間血壓下降幅度≥白天血壓的20%）、非杓型 （即夜間血壓下降較白天不足10%）和反杓型 （即夜間血壓不降低甚至反而升高）。有研究證實血壓晝夜節(jié)律的異常改變是導致心血管事件發(fā)生增加的重要原因，直接或間接地引起靶器官損傷，并與高血壓病的終末器官損害有密切相關性［8-14］。

2 睡眠醫(yī)學對降壓藥應用的啟示

針對血壓的節(jié)律性變異，臨床上指導患者適時適量地服用降壓藥是非常必要的。這既是時辰藥理學關注的內容，也是睡眠醫(yī)學在多學科交叉的臨床實踐意義之一。人體自主神經(jīng)系統(tǒng)的晝夜變化與睡眠—清醒晝夜節(jié)律密切相關，血壓也受很多調節(jié)物質的內源性晝夜節(jié)律影響，如血管緊張素、醛固酮、血漿腎素活性、心鈉肽、兒茶酚胺等物質的晝夜波動。研究證實，醛固酮水平在白天開始活動時高，在夜間開始休息時降低［15］，心鈉肽的睡眠期高峰在時相上與血壓峰值相差12 h。田志明等［7］研究了108例血壓狀態(tài)屬非勺型的輕至中度原發(fā)性高血壓患者發(fā)現(xiàn)，應用培哚普利片4 mg，4次／d，午后服藥組（15—19時）優(yōu)于清晨服藥（6—7時），不僅24 h平穩(wěn)降低血壓，且顯著改變血壓晝夜節(jié)律，較早出現(xiàn)逆轉左室肥厚的作用。王凌云等［14］應用洛汀新5～10 mg／d，發(fā)現(xiàn)血壓高峰期前3 h給藥（總有效率87.5%）優(yōu)于晨起空腹給藥（總有效率55.0%）。閆蕊等［16］應用阿司匹林，發(fā)現(xiàn)睡前服用阿司匹林可以升高血清一氧化氮值且降低血壓。原發(fā)性高血壓患者睡前服用低劑量（100 mg／d）的阿司匹林可產(chǎn)生降壓或協(xié)同降壓效應，而這種降壓效會應隨血壓水平的升高而增大，但并不隨服用阿司匹林時間的延長而顯著化［17-18］。但同時學術界關于阿司匹林對血壓及血壓變異性的影響尚有爭議［19］。此外，對于存在高脂血癥的高血壓患者，若聯(lián)合應用他汀類藥物，相關研究顯示，辛伐他?。?0-21］夜服更佳，而氟伐他?。?2-23］、阿托伐他汀［24-25］、瑞舒伐他?。?6］和依折麥布辛伐他?。?7］在不同服藥時間與藥效則無明顯差異。

睡眠障礙會改變患者的內穩(wěn)態(tài)，不僅影響夜間的血壓，有些還會影響到白天的血壓甚至日間功能，常見的睡眠呼吸障礙、睡眠節(jié)律障礙、失眠、周期性肢動癥、不寧腿綜合征、輪班綜合征等均與高血壓病及其治療都密切相關。對高血壓患者和健康志愿者的研究顯示，與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者在夜間的活動水平顯著增高，睡眠效率顯著下降，夜間覺醒次數(shù)顯著增多，睡眠片段化指數(shù)顯著增高［28］。提示高血壓與睡眠疾患之間有較強的相互關系。如臨床常見的非杓型血壓節(jié)律，就多見于睡眠呼吸暫停綜合征和嚴重失眠者［29］。

以睡眠呼吸暫停低通氣綜合征為例，患者睡眠期間因咽部肌肉塌陷堵塞氣道而引起反復出現(xiàn)的呼吸暫?；蚩诒菤饬髁棵黠@降低，在臨床上主要表現(xiàn)為睡眠打鼾、頻繁發(fā)生呼吸暫停，引發(fā)低氧血癥和高碳酸血癥可影響全身多個系統(tǒng)，造成極大的危害。通常分為阻塞型、中樞型和混合型三類，其中以阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）最為常見，在高血壓尤其是頑固性高血壓診斷過程中，已被認為是高血壓的獨立危險因素之一，也是是頑固性高血壓的重要原因和常見伴發(fā)病之一［30-31］。睡眠呼吸暫?；颊叩难獕嚎梢员憩F(xiàn)為清晨高血壓或夜間高血壓，且血壓持續(xù)升高，或出現(xiàn)血壓伴隨呼吸暫停呈周期性升高，或睡眠時血壓的水平與呼吸暫停的發(fā)生、睡眠時相、低氧程度、呼吸暫停持續(xù)時間有明顯相關性［32］。臨床上若針對OSAHS進行有效治療，可以使降壓效果得到明顯改善。因此，在治療此類高血壓病患者時，建議同時對其OSAHS進行評估。

另一常見睡眠疾病失眠，易誘發(fā)患者的焦慮或恐懼情緒，由于激活了交感神經(jīng)腎上腺髓質，分泌大量腎上腺素和去甲腎上腺素，使得心跳加快、呼吸加速、血壓升高、心肺腦的血流增加、血糖升高，進一步引起一系列的生理改變，最終會導致冠心病、心力衰竭、高血壓、心律失常等心血管疾病的發(fā)生［33］。國外很多醫(yī)生會在失眠患者進行動態(tài)血壓監(jiān)測時明確記錄其夜晚的活動、睡眠、覺醒等事件，以便更好地將二者結合指導治療用藥。

3 討論

睡眠醫(yī)學提供了晝夜節(jié)律與睡眠節(jié)律與高血壓病機制、臨床表現(xiàn)、優(yōu)化治療等方面的科研和臨床價值。臨床醫(yī)生在制定治療方案前及治療后，都應注意監(jiān)測患者的動態(tài)血壓，以明確患者是否存在非杓型或反杓型、患者的血壓峰值時間和低谷時間、是否存在睡眠疾患等，依此選擇不同類型、不同作用靶點的藥物，并且針對藥物作用時間及睡眠-覺醒時間等，調整服藥時間?；蛘撸鶕?jù)生物學需求應用那些能在一天中的不同時間釋放其活性物質的藥物。臨床醫(yī)生在選用降壓藥時應當參考血壓晝夜節(jié)律變化，盡可能使血壓峰值與血藥濃度峰值吻合，這樣既可以有效地、平穩(wěn)地控制血壓，也可減少藥物的不良反應，達到最佳治療效果。

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Sleep Medicine and Blood Pressure Variation：Significance to Clinical Application of An ti-hy-pertensive medicines

Ma Yan，Sun Shuchen. Sleep Center，Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences.Beijing 100040，China（Ma Yan）；Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology，Beth Israel Deaconess Medical Center，Harvard Medical School，Boston 02215，USA（Ma Yan）；Department of Otolaryngology，Guang’anmen Hospital，China A-cademy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China（Sun Shuchen）

Compared with office blood pressuremeasurements，ambulatory blood pressuremonitor has the advantage of revealing the general blood pressure level and better indicating targetorgan damage.Blood pressure is closely related to biological circadian rhythm，and commonly classified as dipping，extreme dipping，non-dipping，and reverse dipping types.The study of BP variation is inseparable to sleepmedicine and BP variation should be involved in appropriatemedication strategies，which is a key part to chronopharmacology，and a significant application of interdisciplinary medicine.

Sleep；Circadian rhythm；B pressure variation；Hypertension；Anti-hypertensive；Medication

100040北京，中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院睡眠中心（馬彥）；02215波士頓，哈佛大學醫(yī)學院BIDMC醫(yī)學中心多學科交叉醫(yī)學部 （馬彥）；100053北京，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院耳鼻喉科 （孫書臣）

孫書臣，E-mail：sunsc922＠163.com

Correspondence author：Sun Shuchen，E-mail：sunsc922＠163.com