郭玲，左慧君綜述，劉絲蓀，審校

(1、南昌大學(xué)研究生院，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西南昌330006；3、江西省婦幼保健院，江西南昌330006)

妊娠期高血壓疾病病因?qū)W的研究進(jìn)展

郭玲1，3，左慧君1綜述，劉絲蓀2，審校

(1、南昌大學(xué)研究生院，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西南昌330006；3、江西省婦幼保健院，江西南昌330006)

妊娠高血壓綜合征是嚴(yán)重影響母嬰健康的產(chǎn)科并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制不明確。本文概述了近年對妊娠高血壓疾病病因的研究。

妊娠高血壓疾?。徊∫?；預(yù)防

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，發(fā)生率為5%～12%，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期。迄今為止其病因不明，因該病在胎盤娩出后常很快緩解或可治愈，有學(xué)者稱之為“胎盤病”，但很多學(xué)者認(rèn)為是由母體，胎盤，胎兒等眾多因素引起。找出相關(guān)的病因和高危因素，加強(qiáng)產(chǎn)前篩查，及時預(yù)防和對癥處理，可減少并發(fā)癥的發(fā)生。以下對近年對妊娠高血壓疾病的病因的探討和研究進(jìn)行總結(jié)和綜述。

1 滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤性減弱

滋養(yǎng)細(xì)胞是胚胎中首先分化的細(xì)胞,它們從胚泡滋養(yǎng)外胚層衍生,這些細(xì)胞對成功妊娠的起始和維持至關(guān)重要。在正常妊娠的早期,滋養(yǎng)細(xì)胞浸入蛻膜,使得纖維組織和纖維素樣物質(zhì)浸入并取代螺旋小動脈壁肌層的彈力纖維,使動脈腔變得粗大、迂曲且無彈性，以利于增加胎盤血供。這種現(xiàn)象稱為螺旋小動脈的生理性重鑄[1]。胎盤形成缺陷被認(rèn)為是HDCP的源頭,滋養(yǎng)細(xì)胞不能浸入子宮合適位置、浸潤過淺、浸潤性滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量不足以及螺旋動脈重鑄失敗等經(jīng)常可在HDCP患者的胎盤中觀察到。其結(jié)果是子宮小螺旋動脈的生理重鑄出現(xiàn)異常。體現(xiàn)在重鑄的數(shù)目顯著減少，且深度大多局限在蛻膜層。實質(zhì)上是滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤蛻膜的能力減弱[2]。近幾年的研究提出了一些可能致使滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力減弱的原因:(1)黏附分子表型轉(zhuǎn)換異常:致使滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤性減弱及著床障礙。浸潤型滋養(yǎng)細(xì)胞表面的整合素表型為A1、A5、B1,而粘連型的滋養(yǎng)細(xì)胞整合素表型為A6和B4。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓患者的滋養(yǎng)細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)A6和B4。(2)生長因子表達(dá)異常:PGF、IGF、HGF、VEGF等多種生長因子可刺激滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，促進(jìn)其對蛻膜的浸潤。有報道指出這些生長因子在患者體內(nèi)表達(dá)下降[3]。而TGFB1、bFGF等轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)水平則升高。另外有研究發(fā)現(xiàn),妊娠期高血壓患者的胎盤生長因子(PLGF)表達(dá)下調(diào),而其游離型受體(sFLT-1)表達(dá)上調(diào),這可能是滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足的又一原因[4]。(3)RECK和基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)異常:侵襲性細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平與子宮螺旋小動脈的重鑄呈密切的正相關(guān)。膜表面蛋白RECK在胎盤組織中的表達(dá)隨妊娠周數(shù)增加而增強(qiáng)，且RECK mRNA及蛋白的表達(dá)都與MMP-2的表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)[5]。另妊娠期高血壓疾病患者滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的金屬基質(zhì)蛋白酶組織抑制因子TIMP-1呈現(xiàn)高表達(dá)。

2 低氧誘導(dǎo)信號通路激活

低氧導(dǎo)致胎盤一些信號通路激活，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤性減弱：(1)低氧誘導(dǎo)因子-1作用:子宮-胎盤缺血缺氧，于缺氧狀態(tài)下的胎盤會釋放大量的致毒因子[6],其中缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)通過滋養(yǎng)細(xì)胞分化阻抑因子(TGF-B3)使滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤性減弱[7]。(2)Endoglin(Eng)表達(dá)上調(diào)：妊娠期sEng的主要來源可能是胎盤組織[8]。低氧可誘導(dǎo)Eng高表達(dá)[9]。sEng可能通過抑制滋養(yǎng)細(xì)胞中MMP-2及MMP-9的表達(dá)影響滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤能力，以及影響TGF-β1的功能參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病，后者通過維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加NO的舒血管功能等在正常妊娠中發(fā)揮作用[10，11]。Endoglin基因及肝X受體a基因在妊娠期高血壓疾病中的表達(dá)存在相關(guān)性,LXRa的升高可能上調(diào)Eng表達(dá)，Endoglin基因及肝X受體a基因的過度表達(dá)參與了妊娠期高血壓疾病的發(fā)病,表達(dá)量與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[12]。(3)miR-210大量表達(dá)：缺氧情況下，妊娠早期胎盤激活了NF-κ1/ miR-210通路,從而進(jìn)一步激活miR-210/HOXA9及miR-210/EFNA3通路,影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的正常分化發(fā)育和血管重構(gòu)[13]。(4)Fas/FasL基因:胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞Fas表達(dá)過度可能引起滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過度,引起HDCP的發(fā)生。

3 免疫機(jī)制

妊娠被認(rèn)為是成功的自然同種異體移植。正常妊娠取決于母胎免疫系統(tǒng)間精確的動態(tài)平衡。胎兒在妊娠內(nèi)不受排斥是因胎盤的免疫屏障作用、母體內(nèi)免疫抑制細(xì)胞及免疫抑制物的共同作用的結(jié)果[14]。母體和胎盤間的免疫失衡機(jī)制可能和以下幾點相關(guān):(1)封閉抗體(Ab-I)產(chǎn)生不足。胎盤局部免疫反應(yīng)與滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的ICX抗原可形成保護(hù)性作用。母胎免疫平衡失調(diào)、封閉抗體(Ab-I)產(chǎn)生不足,致使該保護(hù)作用減弱。(2)同種異體抗原超負(fù)荷。導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞成熟障礙,從而影響螺旋小動脈的發(fā)育和重鑄。已有研究表明未成熟滋養(yǎng)細(xì)胞的抗原性較成熟型顯著增強(qiáng)[15]。(3)NK細(xì)胞與滋養(yǎng)細(xì)胞相互作用：多量研究表明，母體T細(xì)胞不能成功識別胎兒父源性的人類白細(xì)胞分化抗原(HLAs)。而浸潤的滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)父源性HLA-C[16]。在生理重鑄過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞和母體特殊的自然殺傷(NK)細(xì)胞相互作用，母體NK細(xì)胞表達(dá)殺傷免疫球蛋白樣受體(KIRs),KIRs有抑制性和激活性兩種表型，分別可以抑制和促進(jìn)胎盤的發(fā)育。其中抑制性的受體通過與HLA-C結(jié)合，抑制胎盤發(fā)育。編碼抑制性受體的婦女較編碼激活型受體的婦女更易患妊娠期高血壓。(4)HLADR4:可能作為免疫基因,導(dǎo)致孕婦對胎兒組織抗原的呈遞及識別能力減弱,從而影響封閉抗體的產(chǎn)生[17]。(5)補(bǔ)體活化: HDCP患者體內(nèi)常有補(bǔ)體激活現(xiàn)象?；罨难a(bǔ)體進(jìn)一步激活白細(xì)胞,后者在胎兒胎盤血循環(huán)中隨血流的運行停滯在微循環(huán)中，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致胎兒的臟器損傷[18]。(6)細(xì)胞和體液免疫異常:妊娠中主要依賴Th1,Th2細(xì)胞發(fā)揮免疫作用，其中Th1主要分泌白介素-2(IL-2)，腫瘤壞死因子-α及干擾素等細(xì)胞因子，介導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫[19]，Th2主要分泌細(xì)胞因子白介素-5(IL-5),白介素-6(IL-6)及白介素-10(IL-10)等，介導(dǎo)機(jī)體的體液免疫[20]。妊高癥患者體內(nèi)IL-2和IL-10分泌異常增高，并誘導(dǎo)IL-4降低，致使Th1型免疫反應(yīng)增強(qiáng)，可能導(dǎo)致過度分泌細(xì)胞因子，使妊高癥患者早孕期滋養(yǎng)細(xì)胞受損導(dǎo)致侵入能力下降，引起妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。研究顯示妊娠期Th2分泌細(xì)胞因子高活性導(dǎo)致蛻膜組織的細(xì)胞因子分泌增加，而妊高癥患者體內(nèi)Th2細(xì)胞因子分泌相對減少[21]。(7)HLAG表達(dá)異常:研究表明，HLA-G在多數(shù)HDCP患者體內(nèi)表達(dá)下降或缺失,表達(dá)異常的滋養(yǎng)細(xì)胞易受母體免疫系統(tǒng)的攻擊,不能有效完成浸潤過程。而HLA-G的表達(dá)異?？赡芘c缺氧狀態(tài)下miR-19a的抑制作用有關(guān)[22]。

4 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損

有學(xué)說認(rèn)為，妊娠20周后受損的胎盤可能釋放大量毒性因子及細(xì)胞碎片。這些毒性因子和細(xì)胞碎片進(jìn)入母體血液循環(huán)，可引起母體的全身炎癥反應(yīng)，其中最重要的是使得血管內(nèi)皮的功能出現(xiàn)異常。這些毒性因子包括可溶性血管內(nèi)皮生長因子-1受體(sFlt1)，神經(jīng)激肽B，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6等，而細(xì)胞碎片則為滋養(yǎng)細(xì)胞釋放的細(xì)胞角蛋白碎片、合體滋養(yǎng)細(xì)胞膜微粒、可溶性胎兒RNA和DNA等，甚至包括滋養(yǎng)細(xì)胞本身。其中細(xì)胞因子sFlt1由缺氧狀態(tài)下的滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，經(jīng)人體和動物實驗證明它能導(dǎo)致嚴(yán)重的血管內(nèi)皮功能障礙,它能與血管內(nèi)皮生長因子、胎盤生長因子結(jié)合,抑制血管內(nèi)皮生長[23],每個妊娠高血壓患者的臨床表現(xiàn)、特征及結(jié)局都不一樣,它們是多種因子和碎片共同作用的結(jié)果。由于這些毒性因子和細(xì)胞碎片很大可能來源于胎盤。故胎盤血管內(nèi)皮損傷可能先于全身其他臟器[24]。

5 遺傳因素

流行病學(xué)資料提示，妊娠高血壓疾病可能有母系遺傳的傾向，且傾向于多基因遺傳。近年來的研究表明一些易感基因可能與HDCP的發(fā)病有關(guān)。(1)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因:eNOS基因G2T的單核苷酸多態(tài)性可引起Glu298 Asp的置換,Asp298等位基因純合子使NO合成量減少, HDCP危險性增高。(2)Corin基因：corin是一種II型跨膜絲氨酸蛋白酶，可將心鈉肽前體(pro-ANP)轉(zhuǎn)化為活性ANP，調(diào)節(jié)血壓和心臟功能。corin基因S472G突變，使得corin失去了活化pro-ANP的能力，并且使corin從細(xì)胞膜上脫落的量減少。該基因突變可能參與了妊娠高血壓的發(fā)生和發(fā)展[25]。(3)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)基因:血管緊張素原(AGT)基因:AGT基因T174M突變,使得A2Met2Thr單體型發(fā)病風(fēng)險增高;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因的插入或缺失的多態(tài)性使得該基因DD純合子的血清ACE活性增高,ID雜合子次之, II純合子最低。(4)ABCA1基因：子癇前期患者的胎盤組織存在急性動脈粥樣硬化(AS)的病理改變已經(jīng)得到了國內(nèi)外學(xué)者的公認(rèn)。ABCA1是脂質(zhì)逆轉(zhuǎn)運通路的限速蛋白質(zhì)，與AS有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血清中ABCA1濃度及胎盤組織ABCA1基因和蛋白表達(dá)水平較正常孕婦顯著降低，它的候選單核苷酸多態(tài)位點(SNPs)R219K的多態(tài)位點K等位基因頻率和RK+KK基因型頻率在子癇前期病例組明顯降低[26]。其他的一些基因如V leiden基因、凝血酶原基因、凝血酶原調(diào)節(jié)蛋白(TM)、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTH FR)基因、線粒體DNA突變、脂蛋白酶基因(LPL)、載脂蛋白E基因、腫瘤壞死因子-A基因、HLA-G、HLA-DR4、印跡基因、Survivin基因(表達(dá)下調(diào))等也可能與HDCP的發(fā)生有關(guān)。

6 營養(yǎng)失衡

研究表明，以白蛋白減少為主的低蛋白血癥,以及鈣、鎂、鋅、等微量元硒素缺乏的多種營養(yǎng)缺乏與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。血清中鋅的減少、鐵的升高及鋅、銅、鐵、錳間的比例失衡可能參與疾病的發(fā)生、發(fā)展[27]。且有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕中晚期婦女的鐵、鈣缺乏比率較孕早期高，孕晚期婦女鋅的缺乏比率較孕早、中期高[28]。妊高癥患者血清鈣離子濃度降低，而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高,引起患者的血管平滑肌收縮，血壓升高。亦有研究顯示，文化程度在妊娠高血壓的危險因素中具有比較顯著的意義[29]。文化程度高的孕婦發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險更低，可能原因是她們有更高的孕產(chǎn)期保健意識，自覺補(bǔ)充所需的營養(yǎng)元素，并懂得利用醫(yī)療保健服務(wù)避免不利妊娠的危害。

7 胰島素抵抗

BMI指數(shù)高的人群具有更高的患病危險,高血壓，糖尿病，肥胖使得母體已產(chǎn)生全身微血管病變，或?qū)膊∫赘校偈谷迅甙Y的發(fā)生。有研究初步認(rèn)為糖尿病導(dǎo)致的胰島素抵抗與妊高癥的發(fā)生密切相關(guān)[30]，1、2型糖尿病患者發(fā)生妊高癥的幾率相近，但兩者發(fā)生高血壓的亞型不同。2型糖尿病孕婦更易患慢性高血壓(孕周<20周即診斷)。且先兆子癇的發(fā)生率少于1型糖尿病孕婦。高胰島素血癥可導(dǎo)致NO合成下降及脂質(zhì)代謝紊亂，激縮血管物質(zhì)分泌，增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，影響RAAS而影響血壓。脂代謝異?？蓪?dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起胎盤組織中脂源性保護(hù)因子脂聯(lián)素(APN)分泌減少。研究表明，2型糖尿病患者血清APN水平顯著低于正常者，且頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚者血清APN水平顯著低于正常者[31]。說明APN在調(diào)節(jié)脂類、糖類代謝、胰島素抵抗及抗動脈粥樣硬化和抗炎等過程中起著非常重要的作用[32-34]，同時，缺氧，炎性反應(yīng)，高胰島素血癥引起妊娠高血壓患者胎盤合成瘦素增加。后者水平隨妊高癥病變的加重而升高，呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)性。多項研究表明瘦素抵抗與胰島素抵抗有關(guān)，瘦素抵抗作用于胰島β-細(xì)胞而影響了脂肪-胰島素內(nèi)分泌軸引起高胰島素血癥的發(fā)生。瘦素表達(dá)增高引起母體糖脂代謝紊亂，導(dǎo)致胎盤淺著床，胎盤缺氧。以上因素相互影響，共同參與了妊娠高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展。

8 其他

妊娠期的負(fù)性情緒，寒冷等原因也是誘發(fā)妊娠高血壓疾病發(fā)生的重要因素。負(fù)性情緒可作為應(yīng)激源，作用于人體的下丘腦-垂體-腎上腺軸，激活機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)，使腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺類遞質(zhì)增加，導(dǎo)致血管收縮，血壓上升，進(jìn)而引發(fā)妊娠高血壓疾病[35]。而秋冬季節(jié)氣溫下降，人體排汗量少，機(jī)體血容量增加，血壓往往較春夏季略為升高；且寒冷時交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素增多，全身小動脈收縮，外周阻力增大引起高血壓[36]。

9 小結(jié)

綜上所述,HDCP是由多種因素共同作用的結(jié)果,而上述研究僅僅只能說明部分原因。隨著研究的不斷深入,可能對妊娠期高血壓疾病的發(fā)生過程認(rèn)識會越來越多，對于指導(dǎo)妊高癥的孕婦的預(yù)防和治療可能產(chǎn)生重要影響。

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R714.24+6

A

1674-1129(2014)04-0414-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.04.016

2014-06-04；

2014-06-12)

郭玲，女，1981年生，畢業(yè)于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，主治醫(yī)師，研究方向為產(chǎn)科學(xué)。

劉絲蓀，男，1958年生，南昌大學(xué)一附院婦科主任，研究方向為婦產(chǎn)科學(xué)。